Faderlig alderseffekt - Paternal age effect

Den faderlige alder effekt er den statistiske sammenhæng mellem faderens alder ved undfangelsen og biologiske effekter på barnet. Sådanne effekter kan vedrøre fødselsvægt , medfødte lidelser, forventet levetid og psykologiske resultater. En gennemgang fra 2017 viste, at selvom alvorlige helbredseffekter er forbundet med højere faderalder, er den samlede stigning i problemer forårsaget af faderlig alder lav. Selvom faderens alder er steget siden 1960–1970, ses dette ikke som et stort folkesundhedsproblem.

Den genetiske kvalitet af sædceller samt dens volumen og motilitet kan alle falde med alderen, hvilket får befolkningsgenetikeren James F. Crow til at hævde, at den "største mutationsmæssige sundhedsfare for det menneskelige genom er frugtbare ældre hanner".

Faderens alderseffekt blev først foreslået implicit af den tyske læge Wilhelm Weinberg i 1912 og eksplicit af den britiske psykiater Lionel Penrose i 1955. DNA-baseret forskning startede for nylig i 1998 i forbindelse med faderskabstest.

Sundhedseffekter

Beviser for en faderlig alderseffekt er blevet foreslået for en række tilstande, sygdomme og andre effekter. I mange af disse er det statistiske bevis for tilknytning svagt, og foreningen kan være relateret af forvirrende faktorer eller adfærdsforskelle. Betingelser, der foreslås for at vise sammenhæng med faderlig alder, omfatter følgende:

Enkeltgenforstyrrelser

Fremskreden paternelle alder kan være forbundet med en højere risiko for visse single-gensygdomme forårsaget af mutationer i FGFR2 , FGFR3 og RET gener. Disse tilstande er Apert syndrom , Crouzon syndrom , Pfeiffer syndrom , achondroplasi , thanatoforisk dysplasi , multipel endokrin neoplasi type 2 og multipel endokrin neoplasi type 2b . Den mest betydningsfulde virkning vedrører achondroplasi (en form for dværgvækst ), som kan forekomme hos omkring 1 ud af 1.875 børn født af mænd over 50 år mod 1 ud af 15.000 i den generelle befolkning. Risikoen for achondroplasi betragtes dog stadig som klinisk ubetydelig. De FGFR gener kan være særligt udsat for en faderlig alder effekt på grund af selvisk spermatogonier udvælgelse, hvorved indflydelsen af spermatogonmitoser mutationer hos ældre mænd forøges fordi celler med visse mutationer har en selektiv fordel i forhold til andre celler (se § DNA-mutationer ).

Graviditetseffekter

Flere undersøgelser har rapporteret, at avanceret faderalder er forbundet med en øget risiko for abort . Foreningens styrke er forskellig mellem undersøgelser. Det er blevet foreslået, at disse aborter er forårsaget af kromosomafvigelser i sædcellerne hos ældre mænd. En øget risiko for dødfødsel er også blevet foreslået for graviditeter født af mænd over 45 år.

Fødselsresultater

En systematisk gennemgang offentliggjort i 2010 konkluderede, at grafen over risikoen for lav fødselsvægt hos spædbørn med faderlig alder er "underkopformet" (U-formet); det vil sige, at de højeste risici opstår ved lave og høje faderlige alder. Sammenlignet med en faderalder på 25–28 år som referencegruppe, var oddsforholdet for lav fødselsvægt cirka 1,1 i en faderalder på 20 år og cirka 1,2 i en faderalder på 50. Der var ingen sammenhæng mellem faderalder og for tidlige fødsler eller med små fødsler i drægtighedsalderen .

Psykisk sygdom

Skizofreni er forbundet med en avanceret faderalder. Nogle undersøgelser, der undersøger autismespektrumforstyrrelse (ASD) og avanceret faderalder, har vist en sammenhæng mellem de to, selvom der også ser ud til at være en stigning med moderens alder .

I en undersøgelse er risikoen for bipolar lidelse , især for tidlig sygdom, J-formet, med den laveste risiko for børn på 20 til 24-årige fædre, en dobbelt risiko for yngre fædre og en tredobbelt risiko for fædre> 50 år. Der er ikke noget lignende forhold til moderens alder. En anden undersøgelse fandt også en risiko for skizofreni hos både fædre over 50 år og fædre under 25 år. Risikoen hos yngre fædre blev bemærket kun at påvirke mandlige børn.

En undersøgelse fra 2010 viste, at forholdet mellem forældrenes alder og psykotiske lidelser var stærkere med moderens alder end faderens alder.

En gennemgang fra 2016 konkluderede, at mekanismen bag de rapporterede foreninger stadig ikke var klar, med beviser både for udvælgelse af personer, der er udsat for psykiatrisk sygdom til sent faderskab, og beviser for forårsagende mutationer. De diskuterede mekanismer udelukker ikke hinanden.

En gennemgang fra 2017 konkluderede, at langt de fleste undersøgelser understøtter et forhold mellem ældre faderalder og autisme og skizofreni, men at der er mindre overbevisende og også inkonsekvent bevis for sammenhænge med andre psykiatriske sygdomme.

Kræft

Faderens alder kan være forbundet med en øget risiko for brystkræft , men foreningen er svag, og der er forvirrende virkninger.

Ifølge en anmeldelse fra 2017 er der konsekvent tegn på en stigning i forekomsten af akut lymfoblastisk leukæmi i barndommen med faderens alder. Resultater for associationer til andre kræftformer i barndommen er mere blandede (f.eks. Retinoblastom ) eller generelt negative.

Diabetes mellitus

Høj faderalder er blevet foreslået som en risikofaktor for type 1 -diabetes , men forskningsresultater er inkonsekvente, og der er ikke etableret en klar sammenhæng.

Downs syndrom

Det ser ud til, at der kan eksistere en faderalder-effekt med hensyn til Downs syndrom , men den er meget lille i forhold til effekten af moderalderen .

Intelligens

En gennemgang i 2005 fandt et U-formet forhold mellem faderlig alder og lav intelligenskvotient (IQ). Den højeste IQ blev fundet i faderlige alderen 25–29 år; fædre yngre end 25 og ældre end 29 havde en tendens til at have børn med lavere IQ'er. Den fandt også ud af, at "mindst en halv snes andre undersøgelser ... har påvist betydelige sammenhænge mellem faderalder og menneskelig intelligens." En undersøgelse fra 2009 undersøgte børn på 8 måneder, 4 år og 7 år og fandt ud af, at højere faderalder var forbundet med dårligere score i næsten alle neurokognitive test, der blev brugt, men at højere moderalder var forbundet med bedre score på de samme test; dette var en omvendt effekt i forhold til den, der blev observeret i 2005 -gennemgangen, som viste, at moderens alder begyndte at korrelere med lavere intelligens i en yngre alder end faderalderen, men to andre tidligere undersøgelser var i overensstemmelse med 2009 -undersøgelsens resultater. En redaktionel ledsagelse af 2009 -papiret understregede vigtigheden af ​​at kontrollere for socioøkonomisk status i undersøgelser af faderlig alder og intelligens. En undersøgelse fra 2010 fra Spanien fandt også en sammenhæng mellem avanceret faderalder og intellektuel funktionsnedsættelse.

På den anden side konkluderede senere forskning, at tidligere rapporterede negative associationer kan forklares af forvirrende faktorer, især forældrenes intelligens og uddannelse. En ny analyse af 2009-undersøgelsen viste, at faderens alderseffekt kunne forklares ved at justere for maternens uddannelse og antallet af søskende. En skotsk undersøgelse fra 2012 fandt ingen signifikant sammenhæng mellem faderalder og intelligens efter at have justeret, hvad der oprindeligt var en omvendt U-forening for både forældres uddannelse og socioøkonomisk status samt antal søskende. En undersøgelse fra 2013 med en halv million svenske mænd justeret til genetisk forvirring ved at sammenligne brødre og fandt ingen sammenhæng mellem faderlig alder og afkom IQ. En anden undersøgelse fra 2014 fandt en oprindeligt positiv sammenhæng mellem faderlig alder og afkom IQ, der forsvandt, når der blev justeret for forældres IQ.

Forventede levealder

Et papir fra 2008 fandt en U-formet sammenhæng mellem faderlig alder og den samlede dødelighed hos børn (dvs. dødelighed op til 18 år). Selvom den relative dødelighed var højere, var de absolutte tal lave på grund af den relativt lave forekomst af genetisk abnormitet. Undersøgelsen er blevet kritiseret for ikke at justere for mødres sundhed, hvilket kan have en stor effekt på børnedødelighed. Forskerne fandt også en sammenhæng mellem faderlig alder og afkom død ved skade eller forgiftning, hvilket indikerer behovet for at kontrollere for sociale og adfærdsmæssige forvirrende faktorer.

I 2012 viste en undersøgelse, at større alder ved faderskab har en tendens til at øge telomerlængden hos afkom i op til to generationer. Da telomerlængde har virkninger på sundhed og dødelighed, kan dette have indvirkning på helbred og aldringstakt hos disse afkom. Forfatterne spekulerede i, at denne effekt kan tilvejebringe en mekanisme, hvormed befolkninger har en vis plasticitet i at tilpasse levetiden til forskellige sociale og økologiske sammenhænge.

Faderens fertilitet

En gennemgang fra 2001 antydede, at ældre mænd har reduceret graviditetsraten, øget tid til graviditet og øget infertilitet på et givet tidspunkt. Ved kontrol af den kvindelige partners alder fandt sammenligninger mellem mænd under 30 og mænd over 50 år relative fald i graviditetsraterne mellem 23% og 38%.

Tilknyttede sociale og genetiske egenskaber

Fars alder versus fars risiko for død
(blandt den franske befolkning)
Fars alder
ved fødslen
Risiko for fars død
inden barnets 18 -års fødselsdag
20 1,5%
25 2,2%
30 3,3%
35 5,4%
40 8,3%
45 12,1%

Forældre beslutter ikke, hvornår de skal gengive tilfældigt. Dette indebærer, at faderlige alderseffekter kan blive forvirret af sociale og genetiske forudsigere af reproduktiv timing.

En simuleringsundersøgelse konkluderede, at rapporterede faderlige alderseffekter på psykiatriske lidelser i den epidemiologiske litteratur er for store til kun at kunne forklares ved mutationer. De konkluderer, at en model, hvor forældre med et genetisk ansvar for psykiatrisk sygdom har en tendens til at reproducere senere, forklarer litteraturen bedre.

Senere alder ved forældreskabet er også forbundet med et mere stabilt familiemiljø, hvor ældre forældre er mindre tilbøjelige til at skilles eller skifte partner. Ældre forældre har også en tendens til at indtage en højere socioøkonomisk position og rapportere, at de føler sig mere hengivne til deres børn og tilfredse med deres familie. På den anden side øges risikoen for, at faderen dør, før barnet bliver voksen med faderens alder.

For at justere for genetisk ansvar sammenligner nogle undersøgelser helsøskende. Derudover eller alternativt justerer undersøgelser statistisk for nogle eller alle disse forvirrende faktorer. Brug af søskende sammenligninger eller justering for flere kovariater ændrer ofte retningen eller størrelsen af ​​faderlige alderseffekter. For eksempel konkluderede en undersøgelse, der tog udgangspunkt i finske folketællingsdata, at stigninger i afkomsdødelighed med faderalder helt kunne forklares med forældretab. På den anden side fandt en befolkningsbaseret kohorteundersøgelse, der trak på 2,6 millioner optegnelser fra Sverige, at risikoen for opmærksomhedsunderskud hyperaktivitetsforstyrrelse kun var positivt forbundet med faderens alder ved sammenligning af søskende.

Mekanismer

Der findes flere hypotetiserede kæder af kausalitet, hvorved øget faderalder kan føre til helbredseffekter. Der er forskellige typer genommutationer med forskellige mutationsmekanismer:

  • DNA -længdemutationer af gentaget DNA (såsom telomerer og mikrosatellitter ) forårsaget af cellulære kopieringsfejl
  • DNA -punktmutationer, forårsaget af cellulære kopieringsfejl og også af kemiske og fysiske fornærmelser såsom stråling
  • kromosombrud og omlejringer, som kan forekomme i hvilecellen
  • epigenetiske ændringer, dvs. methylering af DNA, som kan aktivere eller dæmpe visse gener, og sommetider overføres fra forælder til barn

Telomerlængde

Telomerer er repetitive genetiske sekvenser i begge ender af hvert kromosom, som beskytter strukturen af kromosomet . Når mænd bliver ældre, forkortes de fleste telomerer, men sædtelomererne stiger i længde. Afkommet til ældre fædre har længere telomerer i både deres sædceller og hvide blodlegemer . En stor undersøgelse viste en positiv faderlig, men ingen uafhængig moderaldereffekt på telomerlængde. Fordi undersøgelsen brugte tvillinger , kunne den ikke sammenligne søskende, der var uenige om faderens alder. Det fandt ud af, at telomerlængden var 70% arvelig.

DNA -punktmutationer

I modsætning til oogenese er produktionen af ​​sædceller en livslang proces. Hvert år efter puberteten deler spermatogoni (forstadier til spermatozoer ) meiotisk omkring 23 gange. I en alder af 40 år vil spermatogonien have gennemgået omkring 660 sådanne opdelinger mod 200 i en alder af 20. Der kan undertiden ske kopieringsfejl under DNA -replikationen forud for disse celledelinger, hvilket kan føre til nye ( de novo ) mutationer i sædcellerne DNA.

Den egoistiske spermatogonial selektionshypotese foreslår, at indflydelsen fra spermatogoniale mutationer hos ældre mænd forstærkes yderligere, fordi celler med visse mutationer har en selektiv fordel i forhold til andre celler. En sådan fordel ville tillade de muterede celler at stige i antal gennem klonal ekspansion. Især synes mutationer, der påvirker RAS -vejen , som regulerer spermatogonial spredning, at tilbyde en konkurrencemæssig fordel for spermatogoniale celler, samtidig med at de fører til sygdomme forbundet med faderlig alder.

Epigenetiske ændringer

Produktionen af ​​sædceller involverer DNA -methylering , en epigenetisk proces, der regulerer ekspressionen af ​​gener . Forkert genomisk prægning og andre fejl opstår undertiden under denne proces, som kan påvirke ekspressionen af ​​gener relateret til visse lidelser, hvilket øger afkomets modtagelighed. Hyppigheden af ​​disse fejl ser ud til at stige med alderen. Dette kan forklare sammenhængen mellem faderalder og skizofreni .; Faderens alder påvirker afkoms adfærd, muligvis via en epigenetisk mekanisme, der rekrutterer en transkriptionel repressor REST.

Sæd

En gennemgang fra 2001 om variation i sædkvalitet og fertilitet efter mandlig alder konkluderede, at ældre mænd havde lavere sædvolumen, lavere sædmotilitet og en reduceret procentdel af normal sæd.

En gennemgang fra 2014 viste, at stigende mandalder er forbundet med fald i mange sædtræk, herunder sædvolumen og procentuel motilitet. Denne gennemgang fandt imidlertid også ud af, at sædkoncentrationen ikke faldt, da hanalderen steg.

X-linkede effekter

Nogle klassificerer faderaldereffekten som en af ​​to forskellige typer. En effekt er direkte relateret til avanceret faderalder og autosomale mutationer i afkommet. Den anden effekt er en indirekte effekt i forhold til mutationer på X-kromosomet, som overføres til døtre, der derefter er i fare for at få sønner med X-bundne sygdomme.

Historie

Fødselsdefekter blev anerkendt hos børn af ældre mænd og kvinder, selv i antikken. I bogen seks af Platons 's Republik , Sokrates , at mænd og kvinder skal have børn i 'prime af deres liv', som angives at være tyve i en kvinde og tredive i en mand. Han fastslår, at i sit foreslåede samfund bør mænd forbydes at få børn i halvtredserne, og at sådanne fagforeningers afkom bør betragtes som "mørket og underlig lyst." Han foreslår passende straffe til gerningsmændene og deres afkom.

I 1912 var Wilhelm Weinberg , en tysk læge, den første person til at hypotese, at ikke-arvelige tilfælde af achondroplasi kunne være mere almindelige hos sidstfødte børn end hos børn født tidligere af det samme sæt forældre. Weinberg "skelnede ikke mellem faderens alder, moderens alder og fødselsorden " i sin hypotese. I 1953 brugte Krooth udtrykket "faderlig alderseffekt" i forbindelse med achondroplasi, men troede fejlagtigt, at tilstanden repræsenterede en moderaldereffekt. Faderens alderseffekt for achondroplasi blev beskrevet af Lionel Penrose i 1955. På et DNA -niveau blev faderens alderseffekt først rapporteret i 1998 i rutinemæssige faderskabstests.

Videnskabelig interesse for faderlige alderseffekter er relevant, fordi den gennemsnitlige faderalder steg i lande som Storbritannien, Australien og Tyskland, og fordi fødselsrater for fædre i alderen 30–54 år er steget mellem 1980 og 2006 i USA. Mulige årsager til stigningerne i den gennemsnitlige faderalder omfatter stigende levealder og stigende skilsmisse- og ægteskab. På trods af de seneste stigninger i den gennemsnitlige faderalder blev den ældste far, der blev dokumenteret i den medicinske litteratur, dog født i 1840: George Isaac Hughes var 94 år gammel på tidspunktet for hans søns fødsel af sin anden kone, en artikel fra Journal fra 1935 fra American Medical Association udtalte, at hans fertilitet "definitivt og bekræftende er blevet tjekket medicinsk", og han fik en datter i 1936 i en alder af 96. I 2012 to to-årige mænd, Nanu Ram Jogi og Ramjit Raghav , begge fra Indien, hævdede at have fået børn det år.

Medicinsk vurdering

Den American College of Medical Genetics anbefaler obstetrisk ultralydsscanning ved 18-20 ugers svangerskab i tilfælde af fremskreden faderlige alder at evaluere fostrets udvikling, men det bemærker, at denne procedure "er usandsynligt at opdage mange af betingelserne for interesse." De bemærker også, at der ikke er nogen standarddefinition af avanceret faderalder ; det defineres almindeligvis som 40 år eller derover, men effekten stiger lineært med faderens alder, frem for at blive vist i en bestemt alder. Ifølge en gennemgang fra 2006 bør eventuelle negative virkninger af en avanceret faderalder "opvejes mod potentielle sociale fordele for børn født af ældre fædre, der er mere tilbøjelige til at have udviklet sig i deres karriere og have opnået økonomisk sikkerhed."

Genetikeren James F. Crow beskrev mutationer, der har en direkte synlig effekt på barnets helbred og også mutationer, der kan være latente eller have mindre synlige virkninger på barnets helbred; mange sådanne mindre eller latente mutationer giver barnet mulighed for at reproducere, men forårsager mere alvorlige problemer for børnebørn, oldebørn og senere generationer.

Se også

Referencer

Yderligere læsning

eksterne links