Faser af klinisk forskning - Phases of clinical research

National Cancer Institute video om kliniske forsøgsfaser

De faser af klinisk forskning er de faser, i hvilke forskere udføre eksperimenter med et sundhedsintervention at opnå tilstrækkeligt bevis for en proces betragtes som effektiv som en medicinsk behandling . For lægemiddeludvikling starter de kliniske faser med test for sikkerhed hos nogle få mennesker og udvider derefter til mange undersøgelsesdeltagere (potentielt titusinder) for at afgøre, om behandlingen er effektiv. Klinisk forskning udføres på lægemiddelkandidater, vaccinkandidater , nyt medicinsk udstyr og nye diagnostiske assays .

Resumé

Kliniske forsøg, der tester potentielle medicinske produkter, klassificeres sædvanligvis i fire faser. Lægemiddeludviklingsprocessen vil normalt fortsætte gennem alle fire faser over mange år. Hvis lægemidlet med succes passerer gennem fase I, II og III, vil det normalt blive godkendt af den nationale tilsynsmyndighed til brug i den generelle befolkning. Fase IV-forsøg er "post-marketing" eller "overvågning" undersøgelser udført for at overvåge sikkerheden over flere år.

Resumé af kliniske forsøgsfaser
Fase Primært mål Dosis Patientmonitor Typisk antal deltagere Succesrate Noter
Præklinisk Test af lægemiddel hos ikke-mennesker for at indsamle effekt , toksicitet og farmakokinetiske oplysninger Ubegrænset Videnskabelig forsker Ingen humane individer, in vitro og in vivo kun Inkluderer test i modelorganismer . Menneskelige udødeliggjorte cellelinjer og andre humane væv kan også anvendes.
Fase 0 Farmakokinetik ; især oral biotilgængelighed og halveringstid for lægemidlet Lille, subterapeutisk Klinisk forsker 10 personer Springes ofte over til fase I.
Fase I Dosering af raske frivillige for sikkerheden Ofte subterapeutisk, men med stigende doser Klinisk forsker 20-100 normale raske frivillige (eller kræftpatienter mod kræftlægemidler) Ca. 70% Bestemmer, om lægemidlet er sikkert at kontrollere for effektivitet.
Fase II Test af lægemiddel på deltagerne for at vurdere effekt og bivirkninger Terapeutisk dosis Klinisk forsker 100–300 deltagere med en specifik sygdom Ca. 33% Bestemmer, om lægemidlet kan have nogen effekt; på dette tidspunkt formodes lægemidlet ikke at have nogen terapeutisk virkning
Fase III Test af lægemiddel på deltagerne for at vurdere effektivitet, effektivitet og sikkerhed Terapeutisk dosis Klinisk forsker og personlig læge 300–3.000 mennesker med en specifik sygdom 25–30% Bestemmer et lægemiddels terapeutiske virkning; på dette tidspunkt formodes lægemidlet at have en vis effekt
Fase IV Overvågning efter markedsføring i offentligheden Terapeutisk dosis Personlig læge Enhver, der søger behandling hos en læge Ikke relevant Overvåg langsigtede effekter

Prækliniske undersøgelser

Inden der foretages kliniske forsøg med et kandidatlægemiddel, vaccine, medicinsk udstyr eller diagnostisk assay, testes produktkandidaten omfattende i prækliniske undersøgelser . Sådanne undersøgelser involverer in vitro ( reagensglas eller cellekultur ) og in vivo ( dyremodel ) eksperimenter ved anvendelse af vidtstrakte doser af undersøgelsesmidlet for at opnå foreløbig effekt , toksicitet og farmakokinetiske oplysninger. Sådanne tests hjælper udvikleren med at beslutte, om en lægemiddelkandidat har videnskabelig fortjeneste til videreudvikling som et nyt undersøgelsesmiddel .

Fase 0

Fase 0 er en nylig betegnelse for valgfrie eksplorative forsøg udført i overensstemmelse med United States Food and Drug Administration's (FDA) 2006 Guidance on Exploratory Investigational New Drug (IND) Studies. Fase 0 -forsøg er også kendt som humane mikrodoseringsundersøgelser og er designet til at fremskynde udviklingen af ​​lovende lægemidler eller billeddannelsesmidler ved meget tidligt at afgøre, om lægemidlet eller agenten opfører sig hos mennesker som forventet fra prækliniske undersøgelser. Særlige træk ved fase 0 -forsøg inkluderer administration af enkelte subterapeutiske doser af studielægemidlet til et lille antal forsøgspersoner (10 til 15) for at indsamle foreløbige data om agentens farmakokinetik (hvad kroppen gør ved lægemidlet).

Et fase 0 -studie giver ingen data om sikkerhed eller effekt, idet det per definition er en dosis for lav til at forårsage nogen terapeutisk effekt. Lægemiddeludviklingsvirksomheder udfører fase 0 -undersøgelser for at rangere lægemiddelkandidater for at beslutte, hvilke der har de bedste farmakokinetiske parametre hos mennesker til at videreføre videre udvikling. De giver mulighed for go/no-go-beslutninger baseret på relevante menneskelige modeller i stedet for at stole på nogle gange inkonsekvente dyredata.

Fase I

Fase I-forsøg blev tidligere omtalt som "first-in-man studies", men feltet flyttede generelt til den kønsneutrale sprogfrase "first-in-human" i 1990'erne; disse forsøg er den første fase af testning hos mennesker. De er designet til at teste sikkerhed, bivirkninger, bedste dosis og formuleringsmetode for lægemidlet. Fase I -forsøg er ikke randomiserede og er derfor sårbare over for selektionsbias .

Normalt vil en lille gruppe på 20-100 raske frivillige blive rekrutteret. Disse forsøg udføres ofte i en klinisk forsøgsklinik, hvor emnet kan observeres af fuldtidsansatte. Disse kliniske forsøgsklinikker drives ofte af kontraktforskningsorganisationer (CRO'er), der udfører disse undersøgelser på vegne af farmaceutiske virksomheder eller andre forskningsundersøgere. Personen, der modtager stoffet, observeres normalt, indtil flere halveringstider for stoffet er gået. Denne fase er designet til at vurdere et lægemiddels sikkerhed ( farmakovigilans ), tolerabilitet, farmakokinetik og farmakodynamik . Fase I-forsøg inkluderer normalt dosisintervaller , også kaldet dosis-eskaleringsundersøgelser, så den bedste og sikreste dosis kan findes og for at opdage det punkt, hvor en forbindelse er for giftig til at administrere. Det testede dosisinterval vil normalt være en brøkdel af den dosis, der forårsagede skade i dyreforsøg . Fase I -forsøg omfatter oftest raske frivillige. Der er dog nogle omstændigheder, hvor der bruges kliniske patienter, f.eks. Patienter, der har terminal kræft eller hiv, og behandlingen sandsynligvis vil gøre raske personer syge. Disse undersøgelser udføres normalt i tæt kontrollerede klinikker kaldet CPU'er (centrale farmakologiske enheder), hvor deltagerne modtager 24-timers lægehjælp og tilsyn. Ud over de tidligere nævnte usunde individer kan "patienter, der typisk allerede har forsøgt og ikke har kunnet forbedre de eksisterende standardterapier" også deltage i fase I. -forsøg. Frivillige betales et variabelt ulempegebyr for deres tid i frivilligcentret.

Inden et fase I -forsøg påbegyndes, skal sponsoren indsende en undersøgelse om nyt lægemiddel til FDA med detaljerede oplysninger om de foreløbige data om stoffet indsamlet fra cellemodeller og dyreforsøg.

Fase I -forsøg kan yderligere opdeles:

Enkelt stigende dosis (fase Ia)
I enkeltstigende dosisundersøgelser får små grupper af forsøgspersoner en enkelt dosis af lægemidlet, mens de observeres og testes i en periode for at bekræfte sikkerheden. Typisk indtastes et lille antal deltagere, normalt tre, i rækkefølge ved en bestemt dosis. Hvis de ikke udviser nogen negative bivirkninger, og de farmakokinetiske data er nogenlunde på linje med de forudsagte sikre værdier, eskaleres dosen, og en ny gruppe forsøgspersoner får derefter en højere dosis. Hvis der observeres uacceptabel toksicitet hos en af ​​de tre deltagere, behandles et yderligere antal deltagere, normalt tre, i samme dosis. Dette fortsættes, indtil forudberegnede farmakokinetiske sikkerhedsniveauer er nået, eller utålelige bivirkninger begynder at dukke op (på hvilket tidspunkt stoffet siges at have nået den maksimalt tolererede dosis (MTD)). Hvis der observeres en yderligere uacceptabel toksicitet, afsluttes dosisforøgelsen, og den dosis eller måske den tidligere dosis erklæres for at være den maksimalt tolererede dosis. Dette særlige design forudsætter, at den maksimalt tolererede dosis opstår, når cirka en tredjedel af deltagerne oplever uacceptabel toksicitet. Der findes variationer af dette design, men de fleste ligner hinanden.
Flere stigende doser (fase Ib)
Flere stigende dosisundersøgelser undersøger farmakokinetikken og farmakodynamikken ved flere doser af lægemidlet og ser på sikkerhed og tolerabilitet. I disse undersøgelser modtager en gruppe patienter flere lave doser af lægemidlet, mens prøver (af blod og andre væsker) indsamles på forskellige tidspunkter og analyseres for at opnå information om, hvordan stoffet behandles i kroppen. Dosis eskaleres efterfølgende for yderligere grupper op til et forudbestemt niveau.
Mad effekt
Et kort forsøg designet til at undersøge eventuelle forskelle i absorptionen af ​​stoffet i kroppen, forårsaget af at spise, før stoffet gives. Disse undersøgelser køres normalt som en crossover -undersøgelse , hvor frivillige får to identiske doser af lægemidlet, mens de faste , og efter at have været fodret.

Fase II

Når en dosis eller dosisinterval er bestemt, er det næste mål at evaluere, om lægemidlet har nogen biologisk aktivitet eller effekt. Fase II -forsøg udføres på større grupper (50–300) og er designet til at vurdere, hvor godt lægemidlet fungerer, samt at fortsætte fase I -sikkerhedsvurderinger i en større gruppe frivillige og patienter. Genetisk test er almindelig, især når der er tegn på variation i metabolisk hastighed. Når udviklingsprocessen for et nyt lægemiddel mislykkes, sker dette normalt under fase II -forsøg, når stoffet opdages ikke at fungere som planlagt eller have toksiske virkninger.

Fase II -undersøgelser er undertiden opdelt i fase IIa og fase IIb. Der er ingen formel definition for disse to underkategorier, men generelt:

  • Fase IIa -undersøgelser er normalt pilotundersøgelser designet til at demonstrere klinisk effekt eller biologisk aktivitet ('proof of concept' -undersøgelser);
  • Fase IIb-undersøgelser bestemmer den optimale dosis, ved hvilken lægemidlet viser biologisk aktivitet med minimale bivirkninger ('bestemte dosefindings'-undersøgelser).

Prøve design

Nogle fase II -forsøg er designet som case -serier , der demonstrerer et lægemiddels sikkerhed og aktivitet i en udvalgt gruppe af deltagere. Andre fase II -forsøg er designet som randomiserede kontrollerede forsøg , hvor nogle patienter modtager lægemidlet /apparatet og andre får placebo /standardbehandling. Randomiserede fase II -forsøg har langt færre patienter end randomiserede fase III -forsøg.

Eksempel: kræftdesign

I den første fase forsøger efterforskeren at udelukke lægemidler, der ikke har nogen eller ringe biologisk aktivitet. For eksempel kan forskeren specificere, at et lægemiddel skal have et minimalt aktivitetsniveau, f.eks. Hos 20% af deltagerne. Hvis det estimerede aktivitetsniveau er mindre end 20%, vælger forskeren ikke at overveje dette lægemiddel yderligere, i hvert fald ikke ved den maksimalt tolererede dosis. Hvis det estimerede aktivitetsniveau overstiger 20%, tilføjer forskeren flere deltagere for at få et bedre skøn over svarprocenten. En typisk undersøgelse for at udelukke en svarprocent på 20% eller lavere kommer ind på 14 deltagere. Hvis der ikke observeres noget respons hos de første 14 deltagere, anses stoffet ikke for sandsynligt at have et aktivitetsniveau på 20% eller højere. Antallet af yderligere tilføjede deltagere afhænger af den ønskede præcision, men varierer fra 10 til 20. Således kan en typisk kræftfase II -undersøgelse omfatte færre end 30 personer til at estimere svarprocenten.

Effektivitet vs effektivitet

Når en undersøgelse vurderer effektivitet, ser man på, om lægemidlet givet på den specifikke måde beskrevet i undersøgelsen er i stand til at påvirke et resultat af interesse (f.eks. Tumorstørrelse) i den valgte population (f.eks. Kræftpatienter uden andre igangværende sygdomme). Når en undersøgelse vurderer effektivitet, er det afgørende for, om en behandling vil påvirke sygdommen. I en effektivitetsundersøgelse er det vigtigt, at deltagerne behandles, som de ville være, når behandlingen er ordineret i praksis. Det ville betyde, at der ikke skulle være aspekter af undersøgelsen designet til at øge overensstemmelse over dem, der ville forekomme i rutinemæssig klinisk praksis. Resultaterne i effektivitetsstudier er også mere generelt anvendelige end i de fleste effektstudier (for eksempel føler patienten sig bedre, kommer på hospitalet mindre eller lever længere i effektivitetsstudier i modsætning til bedre testresultater eller lavere celletal i effektundersøgelser). Der er normalt mindre stram kontrol over den type deltager, der skal inkluderes i effektivitetsundersøgelser end i effektundersøgelser, da forskerne er interesserede i, om lægemidlet vil have en bred effekt i populationen af ​​patienter med sygdommen.

Succesrate

Fase II kliniske programmer har historisk set oplevet den laveste succesrate af de fire udviklingsfaser. I 2010 var procentdelen af ​​fase II -forsøg, der fortsatte til fase III, 18%, og kun 31% af udviklings kandidater avancerede fra fase II til fase III, i en stor undersøgelse af forsøg udført i løbet af 2006–2015.

Fase III

Denne fase er designet til at vurdere effektiviteten af ​​den nye intervention og dermed dens værdi i klinisk praksis. Fase III -undersøgelser er randomiserede kontrollerede multicenterforsøg på store patientgrupper (300–3.000 eller mere afhængigt af den undersøgte sygdom/medicinske tilstand) og har til formål at være den endelige vurdering af, hvor effektivt lægemidlet er, i sammenligning med den nuværende 'guldstandard' behandling. På grund af deres størrelse og forholdsvis lange varighed er fase III-forsøg de dyreste, tidskrævende og vanskeligste forsøg at designe og køre, især i terapier til kroniske medicinske tilstande. Fase III-forsøg med kroniske tilstande eller sygdomme har ofte en kort opfølgningsperiode til evaluering, i forhold til den periode intervenionen kan blive brugt i praksis. Dette kaldes undertiden "pre-marketing fase", fordi det faktisk måler forbrugernes reaktion på stoffet.

Det er almindelig praksis, at visse fase III -forsøg fortsætter, mens den lovgivningsmæssige indsendelse afventer det relevante reguleringsorgan. Dette gør det muligt for patienterne at fortsætte med at modtage muligvis livreddende lægemidler, indtil stoffet kan fås ved køb. Andre grunde til at udføre forsøg på dette stadium inkluderer forsøg fra sponsoren på "label -udvidelse" (for at vise lægemidlet virker for yderligere typer patienter/sygdomme ud over den oprindelige anvendelse, som lægemidlet blev godkendt til markedsføring), for at opnå yderligere sikkerhedsdata , eller for at støtte marketingkrav for stoffet. Undersøgelser i denne fase er af nogle virksomheder kategoriseret som "fase IIIB -undersøgelser."

Selvom det ikke er påkrævet i alle tilfælde, forventes det typisk, at der vil være mindst to vellykkede fase III -forsøg, der viser et lægemiddels sikkerhed og effektivitet, for at få godkendelse fra de relevante reguleringsorganer, såsom FDA (US) eller EMA ( Europæiske Union).

Når først et lægemiddel har vist sig tilfredsstillende efter fase III -forsøg, kombineres forsøgsresultaterne normalt til et stort dokument, der indeholder en omfattende beskrivelse af metoder og resultater af undersøgelser af mennesker og dyr, fremstillingsprocedurer, formuleringsdetaljer og holdbarhed. Denne indsamling af oplysninger udgør den "lovgivningsmæssige indsendelse", der er givet til gennemgang for de relevante tilsynsmyndigheder i forskellige lande. De vil gennemgå indsendelsen, og hvis det er acceptabelt, give sponsoren godkendelse til at markedsføre lægemidlet.

De fleste lægemidler, der gennemgår kliniske fase III -forsøg, kan markedsføres under FDA -normer med korrekte anbefalinger og retningslinjer gennem en New Drug Application (NDA), der indeholder alle fremstillings-, prækliniske og kliniske data. I tilfælde af at der indberettes bivirkninger overalt, skal stofferne straks tilbagekaldes fra markedet. Mens de fleste farmaceutiske virksomheder afholder sig fra denne praksis, er det ikke unormalt at se mange lægemidler under fase III kliniske forsøg på markedet.

Adaptivt design

Designet af individuelle forsøg kan ændres under et forsøg - normalt under fase II eller III - for at imødekomme foreløbige resultater til gavn for behandlingen, justere statistisk analyse eller for at nå en tidlig afslutning af et mislykket design, en proces kaldet en "adaptiv design". Eksempler er Verdenssundhedsorganisationens solidaritetsforsøg i 2020 , European Discovery -forsøg og UK RECOVERY -forsøg med indlagte mennesker med alvorlig COVID -19 -infektion, som hver især anvender adaptive designs til hurtigt at ændre forsøgsparametre, efterhånden som resultaterne fra de eksperimentelle terapeutiske strategier viser sig.

Adaptive designs inden for igangværende fase II -III kliniske forsøg med terapeutiske lægemidler kan forkorte forsøgets varighed og bruge færre forsøgspersoner, muligvis fremskynde beslutninger om tidlig afslutning eller succes og koordinere designændringer for et specifikt forsøg på tværs af dets internationale lokationer.

Succesrate

For vacciner varierer sandsynligheden for succes fra 7% for ikke-branchesponsorerede kandidater til 40% for branchesponsorerede kandidater.

En gennemgang i 2019 af de gennemsnitlige succesrater for kliniske forsøg i forskellige faser og sygdomme i årene 2005-15 fandt et succesinterval på 5-14%. Adskilt af undersøgte sygdomme havde kræftlægemiddelforsøg i gennemsnit kun 3% succes, mens oftalmologi og vacciner mod infektionssygdomme var 33% vellykkede. Forsøg med sygdom biomarkører , især i kræft studier, var mere succesfuld end dem, der ikke bruger biomarkører.

En gennemgang fra 2010 viste, at omkring 50% af lægemiddelkandidaterne enten fejler under fase III -forsøget eller afvises af det nationale tilsynsorgan.

Fase II/III omkostninger

Mængden af ​​penge brugt på fase II/III -forsøg afhænger af mange faktorer, hvor terapeutisk område undersøges og typer af kliniske procedurer som centrale drivkræfter; Fase II -undersøgelser kan koste så meget som $ 20 millioner, og fase III så meget som $ 53 millioner.

Fase IV

Et fase IV-forsøg er også kendt som et postmarketingovervågningsforsøg eller forsøg med lægemiddelovervågning for at sikre langsigtet sikkerhed og effektivitet af lægemidlet, vaccinen, enheden eller diagnostisk test. Fase IV -forsøg involverer sikkerhedsovervågning ( lægemiddelovervågning ) og løbende teknisk support af et lægemiddel, efter at det har modtaget myndighedsgodkendelse til at blive solgt. Fase IV -undersøgelser kan være påkrævet af tilsynsmyndigheder eller kan foretages af sponsorvirksomheden af ​​konkurrencedygtige (at finde et nyt marked for lægemidlet) eller af andre årsager (stoffet er f.eks. Muligvis ikke blevet testet for interaktioner med andre lægemidler eller på visse befolkningsgrupper, såsom gravide, som sandsynligvis ikke udsættes for forsøg). Sikkerhedsovervågningen er designet til at påvise eventuelle sjældne eller langsigtede bivirkninger over en meget større patientpopulation og længere tidsperiode, end det var muligt under fase I-III kliniske forsøg. Skadelige virkninger opdaget ved fase IV -forsøg kan resultere i, at et lægemiddel trækkes tilbage fra markedet eller begrænses til visse anvendelser; eksempler omfatter cerivastatin (mærker Baycol og Lipobay), troglitazon (Rezulin) og rofecoxib (Vioxx).

Samlet pris

Hele processen med at udvikle et lægemiddel fra præklinisk forskning til markedsføring kan tage cirka 12 til 18 år og koster ofte langt over $ 1 mia.

Referencer