Plasmaproteinbinding - Plasma protein binding

Plasmaproteinbinding refererer til den grad, i hvilken medicin medicin binder sig til proteiner i blodet. Effektiviteten af ​​et lægemiddel kan blive påvirket af, i hvilken grad det binder. Jo mindre bundet et lægemiddel er, desto mere effektivt kan det krydse cellemembraner eller diffundere. Almindelige blodproteiner, som lægemidler binder til, er humant serumalbumin , lipoprotein , glycoprotein og α, β ‚og γ globuliner .

Binding (medikamentfordeling)

Et lægemiddel i blod findes i to former: bundet og ubundet. Afhængig af et bestemt lægemiddels affinitet for plasmaprotein kan en del af lægemidlet blive bundet til plasmaproteiner, mens resten er ubundet. Hvis proteinbindingen er reversibel, vil der eksistere en kemisk ligevægt mellem de bundne og ubundne tilstande, således at:

Protein + lægemiddel ⇌ Protein-lægemiddelkompleks

Især er det den ubundne fraktion, der udviser farmakologiske virkninger. Det er også den fraktion, der kan metaboliseres og / eller udskilles. For eksempel er den "fraktionsbundne" af det antikoagulerende warfarin 97%. Dette betyder, at af mængden af ​​warfarin i blodet er 97% bundet til plasmaproteiner. De resterende 3% (fraktionen ubundet) er den fraktion, der faktisk er aktiv og kan udskilles.

Proteinbinding kan påvirke lægemidlets biologiske halveringstid . Den bundne del kan fungere som et reservoir eller depot, hvorfra lægemidlet langsomt frigives som den ubundne form. Da den ubundne form metaboliseres og / eller udskilles fra kroppen, frigives den bundne fraktion for at opretholde ligevægt.

Da albumin er alkalotisk, vil sure og neutrale lægemidler primært binde til albumin . Hvis albumin bliver mættet, binder disse lægemidler sig til lipoprotein . Grundlæggende lægemidler binder til det sure alfa-1 syre glycoprotein . Dette er signifikant, fordi forskellige medicinske tilstande kan påvirke niveauet af albumin, alfa-1 syreglycoprotein og lipoproteiner.

Virkningen af ​​den ændrede proteinbinding

Kun den ubundne fraktion af lægemidlet gennemgår metabolisme i leveren og andet væv. Efterhånden som stoffet adskiller sig fra proteinet, gennemgår flere og flere lægemidler stofskifte. Ændringer i niveauerne af frit lægemiddel ændrer distributionsvolumenet, fordi frit lægemiddel kan distribuere i vævene, hvilket fører til et fald i plasmakoncentrationsprofilen. For lægemidler, der hurtigt gennemgår metabolisme, er clearance afhængig af leverblodgennemstrømningen. For lægemidler, der langsomt gennemgår metabolisme, ændrer ændringer i den ubundne fraktion af lægemidlet direkte clearance af lægemidlet.

Bemærk : De mest anvendte metoder til måling af lægemiddelkoncentrationsniveauer i plasmamålet bundet såvel som ubundne fraktioner af lægemidlet.

Fraktionen ubundet kan ændres af et antal variabler, såsom koncentrationen af ​​lægemiddel i kroppen, mængden og kvaliteten af ​​plasmaprotein og andre lægemidler, der binder til plasmaproteiner. Højere lægemiddelkoncentrationer ville føre til en højere fraktion ubundet, fordi plasmaproteinet ville være mættet med lægemiddel, og ethvert overskydende lægemiddel ville være ubundet. Hvis mængden af ​​plasmaprotein nedsættes (såsom i katabolisme , underernæring , leversygdom , nyresygdom ), ville der også være en højere fraktion ubundet. Derudover kan plasmaproteinets kvalitet påvirke, hvor mange lægemiddelbindende steder der er på proteinet.

Lægemiddelinteraktioner

Brug af to stoffer på samme tid kan undertiden påvirke hinandens ubundne fraktion. Antag for eksempel, at medikament A og medikament B begge er proteinbundne lægemidler. Hvis der gives medicin A, vil det binde sig til plasmaproteinerne i blodet. Hvis der også gives lægemiddel B, kan det fortrænge lægemiddel A fra proteinet og derved øge lægemiddel A's fraktion ubundet. Dette kan øge virkningen af ​​medikament A, da kun den ubundne fraktion kan udvise aktivitet.

Bemærk, at for lægemiddel A er procentvis stigning i ubundet fraktion 100% - derfor kan lægemiddel A's farmakologiske effekt potentielt fordobles (afhængigt af om de frie molekyler når deres mål, før de elimineres ved metabolisme eller udskillelse). Denne ændring i farmakologisk virkning kan have negative konsekvenser.

Denne effekt er dog kun mærkbar i lukkede systemer, hvor puljen af ​​tilgængelige proteiner potentielt kunne overskrides med antallet af lægemiddelmolekyler. Biologiske systemer, såsom mennesker og dyr, er åbne systemer, hvor molekyler kan opnås, mistes eller omfordeles, og hvor proteinpuljekapaciteten næsten aldrig overskrides af antallet af lægemiddelmolekyler. Et lægemiddel, der er bundet til 99%, betyder, at 99% af lægemiddelmolekylerne er bundet til blodproteiner, ikke at 99% af blodproteinerne er bundet til lægemiddel. Når to, meget proteinbundne lægemidler (A og B) tilsættes i det samme biologiske system, vil det føre til en indledende lille stigning i koncentrationen af ​​frit lægemiddel A (da lægemiddel B skubber noget af lægemidlet A ud af dets proteiner). Imidlertid er dette gratis lægemiddel A nu mere tilgængeligt til omfordeling i kropsvævet og / eller til udskillelse. Dette betyder, at den samlede mængde lægemiddel i systemet vil falde ganske hurtigt, hvilket holder den frie lægemiddelfraktion (koncentrationen af ​​frit lægemiddel divideret med den samlede lægemiddelkoncentration) konstant og giver næsten ingen ændring i klinisk effekt.

Virkningerne af lægemidler, der fortrænger hinanden og ændrer den kliniske effekt (skønt det er vigtigt i nogle eksempler), er normalt meget overvurderet, og et almindeligt eksempel, der forkert bruges til at vise vigtigheden af ​​denne effekt, er det antikoagulerende Warfarin . Warfarin er stærkt proteinbundet (> 95%) og har et lavt terapeutisk indeks . Da et lavt terapeutisk indeks indikerer, at der er en høj risiko for toksicitet ved brug af lægemidlet, kan eventuelle stigninger i warfarinkoncentration være meget farlig og føre til blødning. Hos heste er det meget rigtigt, at hvis warfarin og phenylbutazon administreres samtidigt, kan hesten udvikle blødningsproblemer, som kan være fatale. Dette forklares ofte som på grund af virkningen af ​​phenylbutazon, der udskyder warfarin fra dets plasmaprotein, hvilket øger koncentrationen af ​​fri warfarin og øger dets antikoagulerende virkning. Imidlertid er det virkelige problem, at phenylbutazon interfererer med leverens evne til at metabolisere warfarin, så fri warfarin kan ikke metaboliseres ordentligt eller udskilles. Dette fører til en stigning i fri warfarin og de deraf følgende blødningsproblemer.

Se også

• Blodproteiner
• Farmakokinetik

Referencer

Yderligere læsning

• Shargel, Leon (2005). Anvendt biofarmaceutik og farmakokinetik . New York: McGraw-Hill, medicinsk pub. Division. ISBN   0-07-137550-3 .