Proteinkinase B - Protein kinase B

"AKT" omdirigerer her. For anden anvendelse, se AKT (disambiguation) .
AKT1
Krystalstruktur af Akt-1-hæmmerkomplekser.png
Bånd Repræsentation af krystalstruktur af Akt-1-hæmmerkomplekser.
Identifikatorer
Symbol AKT1
NCBI -gen 207
HGNC 391
OMIM 164730
RefSeq NM_005163
UniProt P31749
Andre data
Locus Chr. 14 q32.32-32.33
AKT2
3D0E Ribbon.png
Krystalstruktur af Akt-2-hæmmerkomplekser.
Identifikatorer
Symbol AKT2
NCBI -gen 208
HGNC 392
OMIM 164731
RefSeq NM_001626
UniProt P31751
Andre data
Locus Chr. 19 q13.1-13.2
AKT3
Identifikatorer
Symbol AKT3
NCBI -gen 10000
HGNC 393
OMIM 611223
RefSeq NM_181690
UniProt Q9Y243
Andre data
Locus Chr. 1 q43-44

Proteinkinase B ( PKB ), også kendt som Akt , er det kollektive navn på et sæt af tre serin/threonin-specifikke proteinkinaser, der spiller nøgleroller i flere cellulære processer såsom glukosemetabolisme , apoptose , celleproliferation , transkription og celle migration .

Familiemedlemmer - Isoforms

Der er tre forskellige gener, der koder for isoformer af proteinkinase B. Disse tre gener omtales som AKT1 , AKT2 og AKT3 og koder for henholdsvis RAC alfa, beta og gamma serin/threonin proteinkinaser. Udtrykkene PKB og Akt kan referere til alle tre gener samlet, men bruges undertiden til at henvise til PKB alfa og Akt1 alene.

Akt1 er involveret i cellulære overlevelsesveje ved at hæmme apoptotiske processer. Akt1 er også i stand til at inducere proteinsynteseveje og er derfor et centralt signalprotein i cellulære veje, der fører til skeletmuskulaturhypertrofi og generel vævsvækst. En musemodel med fuldstændig sletning af Akt1 -genet manifesterer væksthæmning og øget spontan apoptose i væv såsom testikler og thymus. Da det kan blokere apoptose og derved fremme celleoverlevelse, har Akt1 været impliceret som en vigtig faktor i mange former for kræft. Akt1 blev oprindeligt identificeret som onkogenet i det transformerende retrovirus , AKT8.

Akt2 er et vigtigt signalmolekyle i insulinsignalvejen . Det er påkrævet at fremkalde glukosetransport. I en mus, der er nul for Akt1, men normal for Akt2, er glukosehomeostase uforstyrret, men dyrene er mindre, i overensstemmelse med en rolle for Akt1 i vækst. Derimod har mus, der ikke har Akt2, men har normal Akt1, mild vækstmangel og udviser en diabetisk fænotype ( insulinresistens ), igen i overensstemmelse med tanken om, at Akt2 er mere specifik for insulinreceptorsignalvejen .

Akt3 's rolle er mindre klar, selvom den overvejende synes at komme til udtryk i hjernen. Det er blevet rapporteret, at mus, der mangler Akt3, har små hjerner.

Akt -isoformer er overudtrykt i en række humane tumorer og amplificeres på genomisk niveau i gastriske adenocarcinomer (Akt1), ovarie (Akt2), pancreas (Akt2) og bryst (Akt2) kræft.

Navn

Navnet Akt henviser ikke til dets funktion. "Ak" i Akt refererer til AKR -musestammen, der udvikler spontane thymiske lymfomer. "T" står for ' thymoma '; brevet blev tilføjet, da et transformerende retrovirus blev isoleret fra Ak-musestammen, som blev betegnet "Akt-8". Da onkogenet kodet i denne virus blev opdaget, blev det betegnet v-Akt. Således blev de senere identificerede menneskelige analoger navngivet i overensstemmelse hermed.

Regulering

Akt1 er involveret i PI3K/AKT/mTOR -vejen og andre signalveje.

Bindende phospholipider

Akt -proteinerne besidder et proteindomæne kendt som et PH -domæne eller pleckstrin -homologidomæne , opkaldt efter pleckstrin , det protein, hvor det først blev opdaget. Dette domæne binder sig til phosphoinositider med høj affinitet. I tilfælde af Akt-proteinernes PH-domæne binder det enten PIP 3 ( phosphatidylinositol (3,4,5) -trisphosphat , PtdIns (3,4,5) P 3 ) eller PIP 2 ( phosphatidylinositol (3,4) -bisphosphat , PtdIns (3,4) P 2 ). Dette er nyttigt til kontrol af cellulær signalering, fordi det di-phosphorylerede phosphoinositid PIP 2 kun phosphoryleres af familien af ​​enzymer, PI 3-kinaser ( phosphoinositid 3-kinase eller PI3-K), og kun ved modtagelse af kemiske budbringere, der fortæller celle for at starte vækstprocessen. F.eks. Kan PI 3-kinaser aktiveres af en G-proteinkoblet receptor eller receptortyrosinkinase, såsom insulinreceptoren . Når den er aktiveret, phosphorylerer PI 3-kinase PIP 2 til dannelse af PIP 3 .

Fosforylering

Når Akt korrekt er placeret på membranen via binding af PIP3 , kan Akt derefter phosphoryleres af dets aktiverende kinaser, phosphoinositidafhængige kinase 1 ( PDPK1 ved threonin 308 i Akt1 og threonin 309 i Akt2) og pattedyrets mål for rapamycinkompleks 2 ( mTORC2 ved serin 473 (Akt1) og 474 (Akt2)), som findes ved høje niveauer i fodret tilstand, først af mTORC2. mTORC2 fungerer derfor funktionelt som det længe søgte PDK2-molekyle, selvom andre molekyler, herunder integrin-linked kinase (ILK) og mitogen-aktiveret proteinkinase-aktiveret proteinkinase-2 ( MAPKAPK2 ) også kan tjene som PDK2. Phosphorylering ved mTORC2 stimulerer den efterfølgende phosphorylering af Akt -isoformer med PDPK1.

Aktiverede Akt -isoformer kan derefter fortsætte med at aktivere eller deaktivere deres utallige substrater (f.eks. MTOR ) via deres kinaseaktivitet.

Udover at være en nedstrøms effektor af PI 3-kinaser kan Akt isoformer også aktiveres på en PI 3-kinase-uafhængig måde. ACK1 eller TNK2 , en ikke-receptor tyrosinkinase, phosphorylerer Akt ved sin tyrosin 176 rest, hvilket fører til dets aktivering på PI 3-kinase-uafhængig måde. Undersøgelser har antydet, at cAMP -frembringende midler også kunne aktivere Akt via proteinkinase A (PKA) i nærvær af insulin.

O -GlcNAcylering

Akt kan O -GlcNAcyleres af OGT . O -GlcNAcylering af Akt er forbundet med et fald i T308 -phosphorylering.

Ubiquitination

Akt1 fosforyleres normalt i position T450 i drejemotivet, når Akt1 er translateret. Hvis Akt1 ikke fosforyleres i denne position, folder Akt1 ikke på den rigtige måde. Den T450-ikke-phosphorylerede fejlfoldede Akt1 ubiquitineres og nedbrydes af proteasomet . Akt1 phosphoryleres også ved T308 og S473 under IGF-1- respons, og den resulterende polyphosphorylerede Akt ubiquitineres delvist af E3-ligase NEDD4 . Det meste af det ubiquitinerede-phosphorylerede-Akt1 nedbrydes af proteasomet, mens en lille mængde phosphoryleret-Akt1 translokerer til kernen på en ubiquitineringsafhængig måde for at phosphorylere dets substrat. En kræftafledt mutant Akt1 (E17K) er lettere ubiquitineret og phosphoryleret end vildtypen Akt1. Den ubiquitinerede-phosphorylerede-Akt1 (E17K) translokerer mere effektivt til kernen end vildtypen Akt1. Denne mekanisme kan bidrage til E17K-Akt1-induceret kræft hos mennesker.

Lipidphosphataser og PIP3

PI3K-afhængig Akt1-aktivering kan reguleres gennem tumorsuppressoren PTEN , som i det væsentlige fungerer som det modsatte af PI3K nævnt ovenfor. PTEN fungerer som en phosphatase til at dephosphorylere PIP3 tilbage til PIP2 . Dette fjerner membranlokaliseringsfaktoren fra Akt -signalvejen. Uden denne lokalisering falder Akt1 -aktiveringshastigheden betydeligt, ligesom alle nedstrømsveje, der er afhængige af Akt1 til aktivering.

PIP3 kan også de-phosphoryleres ved positionen "5" af SHIP-familien af ​​inositolphosphataser, SHIP1 og SHIP2 . Disse polyphosphatinositolphosphataser dephosphorylerer PIP3 til dannelse af PIP2 .

Proteinphosphataser

Det har vist sig, at phosphataserne i PHLPP- familien, PHLPP1 og PHLPP2, direkte af-phosphorylerer og derfor inaktiverer forskellige Akt-isoformer. PHLPP2 dephosphorylerer Akt1 og Akt3, hvorimod PHLPP1 er specifikt for Akt2 og Akt3.

Fungere

Akt-kinaserne regulerer cellulær overlevelse og metabolisme ved at binde og regulere mange nedstrøms effektorer, f.eks. Nuclear Factor-KB , Bcl-2 familieproteiner, master lysosomal regulator TFEB og murint dobbelt minut 2 ( MDM2 ).

Celleoverlevelse

Oversigt over signaltransduktionsveje involveret i apoptose .

Akt kinaser kan fremme vækstfaktor-medieret celleoverlevelse både direkte og indirekte. BAD er et pro-apoptotisk protein fra Bcl-2 familien. Akt1 kan fosforylere BAD på Ser136, hvilket får BAD til at dissociere fra Bcl-2/Bcl-X-komplekset og miste den pro-apoptotiske funktion. Akt1 kan også aktivere NF-KB via regulering af IκB kinase (IKK), hvilket resulterer i transkription af pro-overlevelsesgener.

Celle cyklus

Akt -isoformerne vides at spille en rolle i cellecyklussen . Under forskellige omstændigheder viste det sig, at aktivering af Akt1 kunne overvinde cellecyklusstop i G1- og G2 -faser. Desuden kan aktiveret Akt1 muliggøre proliferation og overlevelse af celler, der har haft en potentielt mutagen virkning og derfor kan bidrage til erhvervelse af mutationer i andre gener.

Metabolisme

Akt2 er påkrævet til insulin-induceret translokation af glucosetransportør 4 ( GLUT4 ) til plasmamembranen . Glycogensyntasekinase 3 ( GSK-3 ) kunne inhiberes ved phosphorylering af Akt, hvilket resulterer i forøgelse af glykogensyntese. GSK3 er også involveret i Wnt -signalkaskade, så Akt kan også være impliceret i Wnt -vejen. Dets rolle i HCV -induceret steatose er ukendt.

Lysosomal biogenese og autofagi

Akt1 regulerer TFEB , en master controller for lysosomal biogenese, ved direkte phosphorylering ved serin 467. Phosphoryleret TFEB er udelukket fra kernen og mindre aktiv. Farmakologisk inhibering af Akt fremmer nuklear translokation af TFEB , lysosomal biogenese og autofagi.

Angiogenese

Akt1 har også været impliceret i angiogenese og tumorudvikling. Selvom mangel på Akt1 hos mus hæmmede fysiologisk angiogenese, forbedrede det patologisk angiogenese og tumorvækst forbundet med matrixabnormiteter i hud og blodkar.

Klinisk relevans

Akt -proteiner er forbundet med tumorcelleoverlevelse, proliferation og invasivitet. Aktiveringen af ​​Akt er også en af ​​de hyppigste ændringer observeret i human kræft og tumorceller. Tumorceller, der konstant har Akt, kan afhænge af Akt for at overleve. Derfor er forståelsen af ​​Akt -proteinerne og deres veje vigtig for skabelsen af ​​bedre terapier til behandling af kræft og tumorceller. En mosaikaktiverende mutation (c. 49G → A, p.Glu17Lys) i Akt1 er forbundet med Proteus syndrom, som forårsager overvækst af hud, bindevæv, hjerne og andre væv.

Akt -hæmmere

Akt -hæmmere kan behandle kræft, såsom neuroblastom . Nogle Akt -hæmmere har gennemgået kliniske forsøg. I 2007 havde VQD-002 et fase I forsøg. I 2010 nåede Perifosine fase II. men det mislykkedes fase III i 2012.

Miltefosine er godkendt til leishmaniasis og undersøges for andre indikationer, herunder HIV.

Akt1 menes nu at være "nøglen" for celleindgang med HSV-1 og HSV-2 (herpesvirus: henholdsvis oral og genital). Intracellulær calciumfrigivelse af cellen muliggør indtræden af ​​herpesviruset; virussen aktiverer Akt1, hvilket igen forårsager frigivelse af calcium. Behandling af cellerne med Akt -hæmmere før viruseksponering fører til en signifikant lavere infektionshastighed.

MK-2206 rapporterede fase 1-resultater for avancerede solide tumorer i 2011 og har efterfølgende gennemgået adskillige fase II-undersøgelser for en lang række kræftformer.

I 2013 rapporterede AZD5363 fase I -resultater vedrørende solide tumorer. med en undersøgelse af AZD5363 med olaparib -rapportering i 2016.

Ipatasertib er i fase II -forsøg for brystkræft.

Nedsat Akt -isoform kan forårsage skadelige virkninger

Akt isoformaktivering er forbundet med mange maligniteter; en forskergruppe fra Massachusetts General Hospital og Harvard University observerede imidlertid uventet en omvendt rolle for Akt og en af ​​dens nedstrøms effektorer FOXO'er ved akut myeloid leukæmi (AML). De hævdede, at lave niveauer af Akt-aktivitet forbundet med forhøjede niveauer af FOXO'er er påkrævet for at opretholde funktionen og umodne tilstand af leukæmi-initierende celler (LIC'er). FOXO'er er aktive, hvilket indebærer reduceret Akt -aktivitet i ∼40% af AML -patientprøver uanset genetisk undertype; og enten aktivering af Akt eller sammensat deletion af FoxO1/3/4 reducerede leukæmicellevækst i en musemodel.

Hyperaktivering af Akt1 kan forårsage skadelige virkninger

To undersøgelser viser, at Akt1 er involveret i Juvenile Granulosa Cell tumorer (JGCT). In-frame duplikationer i pleckstrin-homologidomænet (PHD) af proteinet blev fundet i mere end 60% af JGCT'er, der forekom hos piger under 15 år. JGCT'erne uden dobbeltarbejde bar punktmutationer, der påvirkede stærkt konserverede rester. De muterede proteiner, der bærer duplikationerne, udviste en ikke-vildtype subcellulær fordeling med en markant berigelse ved plasmamembranen. Dette førte til en slående grad af Akt1 -aktivering demonstreret af et stærkt phosphoryleringsniveau og bekræftet af reporterassays.

Analyse af RNA-Seq påpegede en række differentielt udtrykte gener, der er involveret i cytokin- og hormonsignalering og celledeling-relaterede processer. Yderligere analyser pegede på en mulig dedifferentieringsproces og foreslog, at de fleste af de transkriptomiske dysreguleringer kan formidles af et begrænset sæt transkriptionsfaktorer, der forstyrres af Akt1 -aktivering. Disse resultater inkriminerer somatiske mutationer af Akt1 som sandsynligvis store driverhændelser i patogenesen af ​​JGCT'er.

Se også

Referencer

Yderligere læsning

eksterne links