Pyrazinamid - Pyrazinamide
 | |
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Handelsnavne | Rifater, Tebrazid, andre |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a682402 |
| Licensdata | |
| Ruter for administration |
Ved munden |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Biotilgængelighed | > 90% |
| Metabolisme | lever |
| Eliminering halveringstid | 9 til 10 timer |
| Udskillelse | nyre |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.002.470 
|
| Kemiske og fysiske data | |
| Formel | C 5 H 5 N 3 O |
| Molar masse | 123,115 g · mol −1 |
| 3D -model ( JSmol ) | |
| |
| |
| (verificere) | |
Pyrazinamid er en medicin, der bruges til behandling af tuberkulose . Til aktiv tuberkulose bruges den ofte sammen med rifampicin , isoniazid og enten streptomycin eller ethambutol . Det anbefales generelt ikke til behandling af latent tuberkulose. Det tages gennem munden .
Almindelige bivirkninger omfatter kvalme, appetitløshed, muskel- og ledsmerter og udslæt. Mere alvorlige bivirkninger omfatter gigt , levertoksicitet og følsomhed over for sollys. Det anbefales ikke til personer med betydelig leversygdom eller porfyri . Det er uklart, om brug under graviditet er sikkert, men det er sandsynligvis okay under amning . Pyrazinamid er i den antimykobakterielle klasse af medicin. Hvordan det fungerer, er ikke helt klart.
Pyrazinamid blev først fremstillet i 1936, men kom først i udbredt brug i 1972. Det er på Verdenssundhedsorganisationens liste over essentielle lægemidler . Pyrazinamid fås som en generisk medicin.
Medicinske anvendelser
Pyrazinamid bruges kun i kombination med andre lægemidler såsom isoniazid og rifampicin til behandling af Mycobacterium tuberculosis og som direkte observeret terapi (DOT). Det bruges aldrig alene. Det har ingen anden indiceret medicinsk anvendelse . Især bruges den ikke til behandling af andre mykobakterier ; Mycobacterium bovis og Mycobacterium leprae er medfødt resistente over for pyrazinamid.
Pyrazinamid bruges i de første 2 måneders behandling for at reducere den nødvendige behandlingstid. Regimer, der ikke indeholder pyrazinamid, skal tages i 9 måneder eller mere.
Pyrazinamid er et potent antiurikosurisk lægemiddel og har derfor en off-label anvendelse til diagnosticering af årsager til hypouricæmi og hyperuricosuri . Det virker på URAT1 .
Bivirkninger
Den mest almindelige (cirka 1%) bivirkning af pyrazinamid er ledsmerter (artralgi), men det er normalt ikke så alvorligt, at patienterne skal stoppe med at tage det. Pyrazinamid kan udfælde gigt flares ved at reducere renal udskillelse af urinsyre.
Den farligste bivirkning af pyrazinamid er hepatotoksicitet , som er dosisrelateret. Den gamle dosis for pyrazinamid var 40-70 mg/kg dagligt, og forekomsten af lægemiddelinduceret hepatitis er faldet betydeligt, siden den anbefalede dosis er reduceret til 12-30 mg/kg dagligt. I standardregimet med fire lægemidler (isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, ethambutol ) er pyrazinamid den mest almindelige årsag til lægemiddelinduceret hepatitis. Det er ikke muligt klinisk at skelne pyrazinamid-induceret hepatitis fra hepatitis forårsaget af isoniazid eller rifampicin; testdosering er påkrævet (dette diskuteres detaljeret i behandling af tuberkulose )
Andre bivirkninger omfatter kvalme og opkastning , anoreksi , sideroblastisk anæmi , hududslæt , urticaria , kløe , dysuri , interstitiel nefritis , utilpashed , sjældent porfyri og feber .
Farmakokinetik
Pyrazinamid absorberes oralt godt. Det krydser betændte meninges og er en væsentlig del af behandlingen af tuberkuløs meningitis . Det metaboliseres i leveren, og metaboliske produkter udskilles af nyrerne.
Pyrazinamid bruges rutinemæssigt under graviditet i Storbritannien og resten af verden; Den Verdenssundhedsorganisationen (WHO) anbefaler sin anvendelse under graviditet; og omfattende klinisk erfaring viser, at det er sikkert. I USA bruges pyrazinamid ikke under graviditet, idet der henvises til utilstrækkeligt bevis for sikkerhed. Pyrazinamid fjernes ved hæmodialyse , så doser bør altid gives ved afslutningen af en dialysesession.
Handlingsmekanisme
Pyrazinamid er et prodrug, der stopper væksten af M. tuberculosis .
Pyrazinamid diffunderer ind i granulomet af M. tuberculosis , hvor tuberkuloseenzymet pyrazinamidase omdanner pyrazinamid til den aktive form pyrazinosyre . Under sure betingelser med pH 5 til 6 konverterer pyrazinosyren, der langsomt siver ud, til den protonerede konjugerede syre, som menes at diffundere let tilbage i basillerne og akkumuleres. Nettoeffekten er, at der akkumuleres mere pyrazinosyre inde i basillen ved sur pH end ved neutral pH.
Man troede, at pyrazinosyre hæmmer enzymet fedtsyresyntase (FAS) I, som bakterien kræver for at syntetisere fedtsyrer, selvom dette er blevet diskonteret. Akkumuleringen af pyrazinosyre blev også foreslået at forstyrre membranpotentialet og forstyrre energiproduktionen, der er nødvendig for overlevelse af M. tuberculosis på et surt infektionssted. Da et surt miljø ikke er afgørende for pyrazinamidfølsomhed, og pyrazinamidbehandling ikke fører til intrabakteriel forsuring eller hurtig forstyrrelse af membranpotentialet, er denne model også blevet diskonteret. Pyrazinosyre blev foreslået at binde til det ribosomale protein S1 (RpsA) og hæmme trans-translation , men mere detaljerede forsøg har vist, at det ikke har denne aktivitet.
Den nuværende hypotese er, at pyrazin- sure blokke syntese af coenzym A . Pyrazinosyre binder svagt til aspartatdekarboxylase ( PanD ), hvilket udløser dets nedbrydning. Dette er en usædvanlig virkningsmekanisme, idet pyrazinamid ikke direkte blokerer virkningen af sit mål, men indirekte udløser dets ødelæggelse.
Modstand
Mutationer i pncA -genet for M. tuberculosis , som koder for en pyrazinamidase og omdanner pyrazinamid til dets aktive form pyrazinosyre, er ansvarlige for størstedelen af pyrazinamidresistens i M. tuberculosis -stammer. Et par pyrazinamidresistente stammer med mutationer i rpsA- genet er også blevet identificeret. Imidlertid er en direkte sammenhæng mellem disse rpsA -mutationer og pyrazinamidresistens ikke blevet fastslået. Den pyrazinamidresistente M. tuberculosis- stamme DHMH444, der rummer en mutation i det carboxy-terminale kodende område af rpsA , er fuldstændig modtagelig for pyrazinosyre, og pyrazinamidresistens af denne stamme var tidligere forbundet med nedsat pyrazinamidaseaktivitet. Denne stamme viste sig endvidere at være modtagelig for pyrazinamid i en musemodel af tuberkulose. Aktuelle data indikerer således, at rpsA -mutationer sandsynligvis ikke er forbundet med pyrazinamidresistens. I øjeblikket bruges tre hovedmetoder til testning af pyrazinamidresistens: 1) fænotypiske tests, hvor der dyrkes en tuberkulosestamme i tilstedeværelse af stigende koncentrationer af pyrazinamid, 2) måling af pyrazinamidaseenzym produceret af tuberkulosestammen, eller 3) på udkig efter mutationer i pncA -genet for tuberkulose. Der er bekymringer om, at den mest anvendte metode til fænotypisk resistensprøvning kan overvurdere antallet af resistente stammer.
Global resistens for tuberkulose over for pyrazinamid er anslået til at være i 16% af alle tilfælde og 60% af mennesker med multiresistent tuberkulose .
Forkortelser
Forkortelserne PZA og Z er standard og bruges almindeligt i den medicinske litteratur, selvom bedste praksis fraråder forkortelse af lægemiddelnavne for at forhindre fejl.
Præsentation
Pyrazinamid er et generisk lægemiddel og fås i en lang række præsentationer. Pyrazinamid -tabletter udgør den største del af standardbehandlingsprogrammet for tuberkulose. Pyrazinamid -tabletter er så store, at nogle mennesker finder dem umulige at sluge: pyrazinamidsirup er en mulighed.
Pyrazinamid er også tilgængeligt som en del af kombinationer med faste doser med andre TB-lægemidler, såsom isoniazid og rifampicin ( Rifater er et eksempel).
Historie
Pyrazinamid blev først opdaget og patenteret i 1936, men blev ikke brugt mod tuberkulose før i 1952. Dets opdagelse som et antituberkulært middel var bemærkelsesværdigt, da det ikke har nogen aktivitet mod tuberkulose in vitro , fordi det ikke var aktivt ved et neutralt pH, så normalt ikke ville være det forventes at fungere in vivo . Imidlertid var nikotinamid kendt for at have aktivitet mod tuberkulose, og pyrazinamid menes at have en lignende virkning. Eksperimenter med mus ved Lederle og Merck bekræftede dets evne til at dræbe tuberkulose, og det blev hurtigt brugt til mennesker.
Referencer
eksterne links
- "Pyrazinamid" . Lægemiddeloplysningsportal . US National Library of Medicine.