Infliximab - Infliximab

Infliximab
Infliximab struktur2.jpg
Monoklonalt antistof
Type Hele antistof
Kilde Kimærisk ( mus / menneske )
Mål TNF
Kliniske data
Handelsnavne Remicade, Remsima, Inflectra, andre
Andre navne infliximab-abda, infliximab-axxq, infliximab-dyyb, infliximab-qbtx
AHFS / Drugs.com Monografi
Licensdata
Graviditet
kategori
Ruter for
administration
Intravenøs (IV)
ATC -kode
Lovlig status
Lovlig status
Farmakokinetiske data
Biotilgængelighed 92% (IV, hvis 8% er tilbage i sprøjten)
Metabolisme reticuloendothelial system
Eliminering halveringstid 9,5 dage
Identifikatorer
CAS -nummer
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
Kemiske og fysiske data
Formel C 6428 H 9912 N 1694 O 1987 S 46
Molar masse 144 190 .64  g · mol −1
 ☒NkontrollereY (hvad er dette?) (verificer)  

Infliximab , et kimært monoklonalt antistof, der blandt andet sælges under varemærket Remicade , er en medicin, der bruges til at behandle en række autoimmune sygdomme . Dette omfatter Crohns sygdom , ulcerøs colitis , leddegigt , ankyloserende spondylitis , psoriasis , psoriasisartritis og Behçets sygdom . Det gives ved langsom injektion i en vene , typisk med seks til otte ugers mellemrum.

Almindelige bivirkninger omfatter infektioner, akutte infusionsreaktioner og mavesmerter. Infliximab er et kimært monoklonalt antistof biologisk . Det ser ud til at virke ved at binde til og neutralisere TNF-α og forhindre det i at interagere med dets receptorer på cellen. TNF-α er en kemisk messenger ( cytokin ) og en vigtig del af den autoimmune reaktion.

Infliximab blev oprindeligt udviklet i mus som et museantistof. Fordi mennesker har immunreaktioner over for musproteiner, blev museets almindelige domæner erstattet med lignende humane antistofdomæner. De er monoklonale antistoffer og har identiske strukturer og affiniteter til målet. Fordi de er en kombination af mus og humane antistof -aminosyresekvenser, kaldes de et "kimært monoklonalt antistof".

Infliximab blev godkendt til medicinsk brug i USA i 1998 og i EU i august 1999. Infliximab biosimilars er blevet godkendt i EU (2013), i Japan (2014) og i USA (2016, 2017, 2019). Det er på Verdenssundhedsorganisationens liste over essentielle lægemidler .

Medicinske anvendelser

Crohns sygdom

Tre fænotyper eller kategorier af sygdomme er til stede i Crohns sygdom : strengere sygdom (som forårsager indsnævring af tarmen), penetrerende sygdom (som forårsager fistler eller unormale forbindelser i tarmen) og inflammatorisk sygdom (som primært forårsager betændelse ).

Fistulerende sygdom

Infliximab blev først brugt til lukning af fistler ved Crohns sygdom i 1999. I et klinisk fase II-forsøg med 94 patienter viste forskerne, at Infliximab var effektivt til at lukke fistler mellem hud og tarm hos 56-68% af patienterne. Et stort klinisk fase III-forsøg med 296 patienter, kaldet ACCENT 2-forsøget, viste, at infliximab var yderligere gavnligt for at opretholde lukning af fistler, idet næsten to tredjedele af alle patienter behandlet med de tre indledende doser infliximab havde et fistelrespons efter 14 uger, og 36% af patienterne opretholder lukning af fistler efter et år sammenlignet med 19%, der modtog placebo -behandling. Dette sidste forsøg resulterede i FDA -godkendelse af lægemidlet til behandling af fistulerende sygdom.

Inflammatorisk sygdom

Infliximab er blevet brugt til at fremkalde og opretholde remission ved inflammatorisk Crohns sygdom. ACCENT 1 -forsøget, et stort multicenterforsøg, fandt 39 til 45% af patienterne behandlet med infliximab, som havde et indledende svar på det, opretholdt remission efter 30 uger sammenlignet med 21%, der modtog placebo -behandling. Det viste også en gennemsnitlig vedligeholdelse af remission fra 38 til 54 uger sammenlignet med 21 uger for patienter, der modtog placebo -behandling.

Crohns patienter har blusser af deres sygdom mellem perioder med sygdomsstilstand. Alvorlige blusser behandles normalt med steroidmedicin for at opnå remission, men steroider har mange uønskede bivirkninger, så nogle gastroenterologer går nu ind for brug af infliximab som det første lægemiddel til at forsøge at få patienter i remission . Dette er blevet kaldt top-down tilgang til behandling.

Ulcerøs colitis

Infliximab retter sig mod TNF , menes at være mere relateret til Th1 -cytokiner. Ulcerøs colitis blev antaget at være en Th2 -sygdom, og infliximab ville være af begrænset brug. Patienter med ulcerøs colitis er imidlertid begyndt at blive behandlet med infliximab på grundlag af to store kliniske forsøg udført i 2005 af Paul Rutgeerts og William Sandborn. Forsøgene ved behandling af akut ulcerøs colitis (ACT1 og ACT2) for at evaluere nytten af ​​infliximab ved ulcerøs colitis viste, at 44-45% af patienterne behandlet med infliximab i et år fastholdt et svar på medicinen, sammenlignet med 21% af patienterne, der blev behandlet med placebomedicin. Efter to måneder var svaret 61-69% for patienter behandlet med infliximab og 31% for patienter behandlet med placebo.

Nyere lægemidler såsom Etrolizumab har lignende virkning som Infliximab med mindre negative virkninger til behandling af ulcerøs colitis.

Psoriasisartrit

Ved psoriasisartritis (PsA) forbedrer TNF -hæmmere, såsom infliximab, tegn og symptomer. Flere behandlinger med beskeden effekt er blevet undersøgt ved neglepsoriasis. Blandt tilgængelige midler er der data af højere kvalitet til rådighed for at understøtte effekten af cyclosporin og infliximab. Baseret på undersøgelser i AS tyder resultaterne på, at infliximab, etanercept og adalimumab har potentiale til at reducere tegn og symptomer på moderat til svært aktiv aksial involvering i PsA hos patienter, der har haft utilstrækkelig respons på NSAID (niveau 1a, grad A) . Anti-TNF-midlerne (infliximab og etanercept; niveau 1b, grad A) er mere effektive til behandling af enthesitis end traditionelle midler. Resultater tyder på, at infliximab er effektivt til behandling af dactylitis i PsA.

Andet

Det blev godkendt til behandling af ankyloserende spondylitis , psoriasisartritis, psoriasis, leddegigt .

Infliximab er også ordineret (ude af indikation) til behandling af Behçets sygdom .

Infliximab er det mest anvendte biologiske middel til behandling af tilbagefaldende polychondritis . Halvdelen af ​​patienterne oplevede fordel af denne behandling, og et par andre patienter oplevede infektioner, der i nogle tilfælde fører til døden.

Der har været talrige sagsrapporter om effektiviteten af ​​infliximab ved forskellige inflammatoriske hudsygdomme; FDA godkendte infliximab til kronisk alvorlig plaque psoriasis hos voksne i september 2006.

Infliximab er blevet brugt off-label til behandling af ildfast sarkoidose , hvor andre behandlinger ikke har været effektive.

Infliximab er blevet testet i kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), men der var ingen tegn på fordel med mulighed for skade.

Infliximab er indiceret til steroid refraktær checkpoint -hæmmer -induceret colitis i en dosis på 5 til 10 mg/kg.

Bivirkninger

Infliximab har negative virkninger, nogle livstruende, almindelige for lægemidler i klassen af TNF-hæmmende immunsuppressiva (som også omfatter etanercept ( Enbrel ) og adalimumab ( Humira )). Nogle af de mest alvorlige er:

Tilfælde af leukopeni , neutropeni , trombocytopeni og pancytopeni (nogle dødelige) er blevet rapporteret med infliximab. FDA udsendte en advarsel til læger, der fremgår af den respektive produktmærkning af infliximab, der instruerede dem i at undersøge og overvåge potentielle patienter mere omhyggeligt. FDA udsendte en advarsel til læger om, at der er en øget risiko for lymfom og andre kræftformer forbundet med brug af infliximab og andre tumornekrosefaktorblokkere hos børn og unge.

Vedligeholdelsesbehandling med lægemidlet (kontra intermitterende eller sporadisk behandling) reducerer sandsynligheden for at udvikle antistoffer mod infliximab, som vides at reducere lægemidlets effekt. Kombinationsbehandling med methotrexat (et antifolatlægemiddel, der undertrykker immunsystemet) har vist sig at reducere dannelsen af ​​disse antistoffer hos patienter med leddegigt, og kombinationsterapi med andre immunsuppressiva har vist sig at reducere sandsynligheden for, at disse antistoffer dannes ved Crohns sygdom . Anvendelse af immunsuppressiva er muligvis ikke nødvendig i alle sygdomme, som infliximab er angivet for, og vilkårlige anvendelser af disse andre immunsuppressiva bærer deres egne risici. Infliximab blev undersøgt i monoterapi (uden samtidige immunsuppressiva, såsom methotrexat eller azathioprin ) ved psoriasis , psoriasisartritis og ankyloserende spondylitis . Kun dets anvendelse ved leddegigt kræver samtidig brug af methotrexat af den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration (FDA) produktmærkning; samtidig brug af methotrexat i andre sygdomstilstande kan imidlertid bidrage til at reducere kroppens immunrespons over for infliximab og øge dets varighed af effekt.

Farmakologi

Infliximab er et oprenset, rekombinant DNA-afledte kimære human-muse IgG monoklonalt antistof , der består af muse tung og let kæde- variable regioner kombineret med human tung og let kæde konstante regioner. Den har en serumhalveringstid på 9,5 dage og kan påvises i serum 8 uger efter infusionsbehandling.

Infliximab neutraliserer den biologiske aktivitet af TNF-α ved at binde med høj affinitet til opløselige (frie flydende i blodet) og transmembrane (placeret på de ydre membraner af T-celler og lignende immunceller) former af TNF-α, og hæmmer eller forhindrer den effektive binding af TNF-α med dets receptorer. Infliximab og adalimumab (en anden TNF -antagonist) er i underklassen af ​​"anti -TNF -antistoffer" (de er i form af naturligt forekommende antistoffer) og er i stand til at neutralisere alle former (ekstracellulær-, transmembran- og receptorbundet ) af TNF-a. Etanercept, en tredje TNF-antagonist, er i en anden underklasse (receptor-konstrueret fusionsprotein) og kan på grund af sin modificerede form ikke neutralisere receptorbundet TNF-α. Derudover har anti-TNF-antistofferne adalimumab og infliximab evnen til at lysere celler involveret i den inflammatoriske proces, hvorimod receptorfusionsproteinet tilsyneladende mangler denne evne. Selvom den kliniske betydning af disse forskelle ikke er blevet fuldstændig bevist, har etanercept vist sig at fungere dårligere end placebo for Crohns sygdom. Disse forskelle kan være årsag til disse lægemidlers forskellige virkninger i både effekt og bivirkninger.

Infliximab har høj specificitet for TNF-α og neutraliserer ikke TNF beta (TNFβ, også kaldet lymfotoksin α), et ikke-relateret cytokin, der anvender forskellige receptorer fra TNF-α. Biologiske aktiviteter, der tilskrives TNF-α, omfatter induktion af proinflammatoriske cytokiner (såsom interleukiner IL-1 og IL-6), forbedring af leukocytbevægelse eller migration fra blodkarrene til vævene (ved at øge permeabiliteten af endotellag af blodkar) , og øge frigivelsen af adhæsionsmolekyler . Infliximab forhindrer sygdom hos transgene mus (en særlig type mus biologisk konstrueret til at producere en human form for TNF-α, og som bruges til at teste resultaterne af disse lægemidler, der kan forventes hos mennesker). Disse eksperimentelle mus udvikler gigt som et resultat af deres produktion af humant TNF-α, og når det administreres efter sygdomsdebut, tillader infliximab eroderede led at hele.

Andre monoklonale antistoffer målrettet TNF-α er golimumab , adalimumab og certolizumab pegol . Etanercept binder og hæmmer også virkningen af ​​TNF-α, men er ikke et monoklonalt antistof (det er i stedet en fusion af TNF-receptor og en antistof konstant region ).

Historie

TNFs rolle som en nøglespiller i udviklingen af leddegigt blev oprindeligt demonstreret af George Kollias og kolleger som bevis på principstudier i transgene dyremodeller.

Infliximab blev udviklet af Junming Le (f. 1940) og Jan Vilček (f. 1933) ved New York University School of Medicine og i samarbejde med Centocor , (nu Janssen Biotech, Inc.)

Samfund og kultur

Marketing

Remicade markedsføres af Janssen Biotech , Inc. (tidligere Centocor Biotech, Inc.) i USA, Mitsubishi Tanabe Pharma i Japan, Xian Janssen i Kina og Schering-Plough (nu en del af Merck & Co ) andre steder.

Biosimilars

I juni 2013 blev to biosimilære versioner (Inflectra og Remsima) forelagt til godkendelse i Europa af henholdsvis Hospira og Celltrion Healthcare. Begge havde en positiv udtalelse fra Det Europæiske Lægemiddelagenturs (EMA) Udvalg for Lægemidler til Mennesker (CHMP) til salg i Den Europæiske Union (EU). Celltrion opnåede markedsføringstilladelse (MAA) fra 27 EU -lande og 3 EØS -lande (Det Europæiske Økonomiske Samarbejdsområde) i september 2013. Inflectra blev godkendt til brug i EU i september 2013, og Remsima blev godkendt til brug i EU i oktober 2013.

I Japan modtog Celltrion markedsføringstilladelse for Remsima fra Japans ministerium for sundhed, arbejdskraft og velfærd (MHLW) i juli 2014.

I Indien opnåede Epirus Biopharmaceuticals godkendelse til at producere biosimilar infliximab under mærket "Infimab" (stienavn BOW015).

US Food and Drug Administration (FDA) godkendte Celltrion/Hospira/Pfizers Inflectra (infliximab-dyyb) i april 2016. Selvom det amerikanske mærke er Inflectra, markedsføres det i EU som Remsima.

FDA godkendte Samsung Bioepis Co., Ltd.s Renflexis (infliximab-abda) i april 2017.

Biogen frigav et andet biosimilar, Flixabi, som blev godkendt i Tyskland, Storbritannien og Holland. Flixabi blev godkendt til brug i EU i maj 2016.

I december 2017 blev Ixifi (infliximab-qbtx) godkendt i USA.

Zessly blev godkendt til brug i EU i maj 2018.

I december 2019 blev Avsola (infliximab-axxq) godkendt i USA.

Tilgængelighed/overkommelighed

I USA er infliximab en dyr medicin, der koster omkring US $ 900 for en dosis på 100 mg og er dækket af næsten alle amerikanske lægeforsikringsplaner (selvom loft på mange planer gør det muligt kun at være dækket til en undergruppe af behandlinger i i løbet af et år). Infliximab leveres som et sterilt, hvidt, lyofiliseret (frysetørret) pulver, så det skal rekonstitueres og administreres af en sundhedspersonale, normalt på et hospital eller kontor. Af denne grund er det normalt dækket af en større lægeforsikring frem for receptpligtig lægemiddeldækning. Indlæsningskuren for alle godkendte indikationer forekommer i uge 0, 2 og 6 ved ovenstående doser.

I Storbritannien er infliximab tilgængeligt fra NHS til behandling af Crohns sygdom , forudsat at tre kriterier er opfyldt. Patienter bør have alvorlig aktiv Crohns sygdom med en CDAI -score på 300 eller mere, har ikke reageret på immunmodulerende lægemidler og kortikosteroider, og for hvem kirurgi er upassende. Siden februar 2015 er det også godkendt til behandling af ulcerøs colitis, hvor andre behandlinger ikke har virket.

I Australien er infliximab tilgængeligt via PBS til behandling af Crohns sygdom, forudsat at patienten ikke har reageret på konventionel behandling og lider af et alvorligt tilfælde af tilstanden.

Infliximab er tilgængelig i Republikken Irland via HSE's medicinske kort- og lægemiddelbetalingsordning.

Johnson & Johnson rapporterede i sin årsrapport for 2013, "Remicade (infliximab), tegnede sig for cirka 9,4% af virksomhedens samlede indtægter for regnskabsåret 2013."

Se også

Referencer

eksterne links

  • "Infliximab" . Lægemiddeloplysningsportal . US National Library of Medicine.