Vælg - Selectin
| Vælg | |
|---|---|
| |
| Identifikatorer | |
| Symbol | Vælg |
| InterPro | IPR002396 |
| Membranome | 12 |
De selectiner ( klynge af differentiering 62 eller CD62 ) er en familie af celleadhæsionsmolekyler molekyler (eller CAMs ). Alle selectiner er enkeltkædede transmembrane glycoproteiner , der deler lignende egenskaber til C-type lectiner grund af en beslægtet aminoterminal og calcium-afhængig binding. Selectiner binder til sukker -dele og så anses for at være en type lectin , celleadhæsionsproteiner der binder sukker polymerer .
Struktur
Alle tre kendte medlemmer af selectin-familien (L-, E- og P-selectin) deler en lignende kassettestruktur: et N-terminal, calciumafhængigt lektindomæne, et epidermal vækstfaktor (EGF) -lignende domæne, en variabel antal konsensus-gentagelsesenheder (2, 6 og 9 for henholdsvis L-, E- og P-selectin), et transmembrandomæne (TM) og en intracellulær cytoplasmatisk hale (cyto). De transmembrane og cytoplasmiske dele bevares ikke på tværs af selectinerne, der er ansvarlige for deres målretning mod forskellige rum. Selvom de deler fælles elementer, er deres vævsfordeling og bindingskinetik ganske forskellige, hvilket afspejler deres divergerende roller i forskellige patofysiologiske processer.
Typer
Der er tre undersæt af selectins:
- E-selectin (i endotelceller )
- L-selectin (i leukocytter )
- P-selectin (i blodplader og endotelceller)
L-selectin er den mindste af de vaskulære selectiner, udtrykt på alle granulocytter og monocytter og på de fleste lymfocytter, findes i de fleste leukocytter. P-selectin, det største selectin, lagres i a-granuler af blodplader og i Weibel-Palade-legemer af endotelceller og translokeres til celleoverfladen af aktiverede endotelceller og blodplader. E-selectin udtrykkes ikke under baseline-betingelser, undtagen i hudens mikrokar, men induceres hurtigt af inflammatoriske cytokiner.
Disse tre typer deler en betydelig grad af sekvenshomologi indbyrdes (undtagen i transmembrane og cytoplasmatiske domæner) og mellem arter. Analyse af denne homologi har afsløret, at lektindomænet, der binder sukkerarter, er mest bevaret, hvilket tyder på, at de tre selectiner binder lignende sukkerstrukturer. De cytoplasmatiske og transmembrane domæner er stærkt konserverede mellem arter, men ikke bevaret på tværs af selektinerne. Disse dele af selectin-molekylerne er ansvarlige for deres målretning mod forskellige rum: P-selectin til sekretoriske granuler, E-selectin til plasmamembranen og L-selectin til spidserne af mikrofolder på leukocytter.
Etymologi
Navnet selectin kommer fra ordene "valgt" og " lektiner ", som er en type kulhydratgenkendende protein.
Fungere
Selectiner er involveret i konstitutiv lymfocyt-homing og i kroniske og akutte inflammationsprocesser, herunder post-iskæmisk betændelse i muskel, nyre og hjerte, hudbetændelse, åreforkalkning, glomerulonefritis og lupus erythematosus og kræftmetastase.
Under en inflammatorisk reaktion udtrykkes P-selectin først på endotelceller, efterfulgt af E-selectin senere. Stimuli som histamin og trombin får endotelceller til at mobilisere øjeblikkelig frigivelse af præformet P-selectin fra Weible-Palade-legemer inde i cellen. Cytokiner såsom TNF-alfa stimulerer transkription og translation af E-selectin og yderligere P-selektion, som tegner sig for forsinkelsen på flere timer.
Når leukocytten ruller langs blodkarvæggen , bindes det distale lektinlignende domæne af selectinet til visse kulhydratgrupper, der findes på proteiner (f.eks. PSGL-1 ) på leukocytten, hvilket bremser cellen og lader den forlade blodkarret og indtast infektionsstedet. Selectins lavaffinitetskarakter er det, der tillader den karakteristiske "rullende" handling, der tilskrives leukocytter under leukocytadhæsionskaskaden .
Hver selectin har et kulhydratgenkendelsesdomæne, der medierer binding til specifikke glycaner på apponerende celler. De har bemærkelsesværdigt lignende proteinfoldninger og kulhydratbindingsrester, hvilket fører til overlapning i glykanerne, som de binder til.
Selectiner binder til sialyl Lewis X (SLe x ) determinanten "NeuAcα2-3Galβ1-4 (Fucα1-3) GlcNAc." SLe x udgør imidlertid i sig selv ikke en effektiv selectinreceptor. I stedet er SLe x og beslægtede sialylerede, fucosylerede glycaner komponenter i mere omfattende bindingsdeterminanter.
Den bedst karakteriserede ligand for de tre selectiner er P-selectin glycoprotein ligand-1 ( PSGL-1 ), som er en glycoprotein af mucin-type udtrykt på alle hvide blodlegemer.
Neutrofiler og eosinofiler binder til E-selectin. En af de rapporterede ligander for E-selectin er det sialylerede Lewis X-antigen (SLe x ). Eosinofiler, ligesom neutrofiler, bruger sialylerede, protease-resistente strukturer til at binde til E-selectin, selvom eosinofilen udtrykker meget lavere niveauer af disse strukturer på overfladen.
Ligander for P-selectin på eosinofiler og neutrofiler er lignende sialylerede, protease-følsomme, endo-beta-galactosidase-resistente strukturer, klart forskellige fra dem, der er rapporteret for E-selectin, og foreslår forskellige roller for P-selectin og E-selectin under rekruttering under inflammatoriske reaktioner.
Bindingsmekanismer
Selectins har hængselsdomæner, der tillader dem at undergå hurtige konformationsændringer i nanosekundområdet mellem 'åbne' og 'lukkede' konformationer. Forskydningsspænding på selectinmolekylet får det til at favorisere den 'åbne' konformation.
Ved leukocytvalsning tillader selektins 'åbne' konformation at binde sig til indadgående sialyl Lewis-molekyler længere oppe langs PSGL-1-kæden, hvilket øger den samlede bindingsaffinitet-hvis selectin-sialyl Lewis-bindingen brydes, kan den glide og danne nye binder med de andre sialyl Lewis -molekyler ned ad kæden. I den 'lukkede' konformation er selectinet imidlertid kun i stand til at binde til et sialyl Lewis -molekyle og har således stærkt reduceret bindingsaffinitet.
Resultatet af dette er, at selectiner udviser fangst- og slipbinding -adfærd - under lave forskydningsspændinger øges deres bindingsaffiniteter faktisk med en stigning i trækstyrken på bindingen på grund af flere selectiner, der foretrækker den 'åbne' konformation. Ved høje belastninger reduceres bindingsaffiniteterne stadig, fordi selectin-ligandbindingen stadig er en normal slipbinding. Det menes, at denne forskydningsspændingstærskel hjælper med at vælge den korrekte diameter af blodkar til at starte leukocytekstravasation og kan også hjælpe med at forhindre uhensigtsmæssig leukocytaggregation under vaskulær stasis.
Rolle i kræft
Det er ved at blive tydeligt, at selectin kan spille en rolle i betændelse og progression af kræft. Tumorceller udnytter de selektinafhængige mekanismer, der medierer celletøjning og rullende interaktioner gennem genkendelse af kulhydratligander på tumorceller for at forbedre fjerne organmetastaser, der viser 'leukocytmimik'.
En række undersøgelser har vist øget ekspression af kulhydratligander på metastatisk tumor, forbedret E-selectin-ekspression på overfladen af endotelkar på stedet ved tumormetastase og metastatiske tumorcellers evne til at rulle og klæbe til endotelceller, hvilket indikerer selektins rolle i metastase. Ud over E-selectin er rollen som P-selectin (udtrykt på blodplader) og L-selectin (på leukocytter) blevet foreslået på den måde, at de interagerer med cirkulerende kræftceller på et tidligt stadie af metastase.
Organ selektivitet
Selectinerne og selectinliganderne bestemmer metastasers organselektivitet. Flere faktorer kan forklare frø- og jordteorien eller homing af metastase. Især kan genetisk regulering og aktivering af specifikke kemokiner, cytokiner og proteaser lede metastase til et foretrukket organ. Faktisk kræver ekstravasation af cirkulerende tumorceller i værtsorganet successive klæbende interaktioner mellem endotelceller og deres ligander eller modreceptorer til stede på kræftcellerne. Metastatiske celler, der viser en stor tilbøjelighed til at metastasere til visse organer, klæber i højere grad til venulære endotelceller isoleret fra disse målsteder. Desuden invaderer de målvævet ved højere hastigheder og reagerer bedre på parakrinvækstfaktorer frigivet fra målstedet.
Typisk indebærer kræftcelle/endotelcelleinteraktioner først en selectin-medieret indledende vedhæftning og rulning af de cirkulerende kræftceller på endotelet. De rullende kræftceller aktiveres derefter af lokalt frigivne kemokiner til stede på overfladen af endotelceller. Dette udløser aktiveringen af integriner fra kræftcellerne, hvilket muliggør deres fastere vedhæftning til medlemmer af Ig-CAM-familien, såsom ICAM, og initierer transendotelial migration og ekstravasation processer. [72]
Det passende sæt endotelreceptorer udtrykkes undertiden ikke konstitutivt, og kræftcellerne skal udløse deres ekspression. I denne sammenhæng kan kultursupernatanter af kræftceller udløse ekspression af E-selectin af endotelceller, hvilket tyder på, at kræftceller selv kan frigive cytokiner, såsom TNF-α, IL-1β eller INF-γ, der direkte vil aktivere endotelceller til ekspres E-selectin, P-selectin, ICAM-2 eller VCAM. På den anden side viser flere undersøgelser yderligere, at kræftceller kan starte ekspressionen af endoteladhæsionsmolekyler på en mere indirekte måde.
Da adhæsion af flere kræftceller til endotel kræver tilstedeværelse af endotel selektiner såvel som sialyl Lewis kulhydrater på kræftceller, er ekspressionsgraden af selectiner på den vaskulære væg og tilstedeværelsen af den passende ligand på kræftceller afgørende for deres vedhæftning og ekstravasation i et specifikt organ. Differentiel selectin-ekspressionsprofil på endotel og de specifikke interaktioner af selectiner udtrykt af endotelceller i potentielle målorganer og deres ligander udtrykt på kræftceller er vigtige determinanter, der ligger til grund for den organspecifikke distribution af metastaser.
Forskning
Selectiner er involveret i projekter til behandling af osteoporose, en sygdom, der opstår, når knogledannende celler kaldet osteoblaster bliver for knappe. Osteoblaster udvikler sig fra stamceller , og forskere håber i sidste ende at kunne behandle knogleskørhed ved at tilføje stamceller til en patients knoglemarv . Forskere har udviklet en måde at bruge selectiner til at lede stamceller, der indføres i det vaskulære system, til knoglemarven. E-selectiner udtrykkes konstitutivt i knoglemarven, og forskere har vist, at mærkning af stamceller med et bestemt glycoprotein får disse celler til at migrere til knoglemarven. Således kan selectiner en dag være afgørende for en regenerativ behandling for osteoporose.