Spinal muskelatrofi - Spinal muscular atrophy

Spinal muskelatrofi
Andre navne Autosomal recessiv proksimal spinal muskelatrofi, 5q spinal muskelatrofi
Polio spinal diagram-en.svg
Placering af neuroner påvirket af spinal muskelatrofi i rygmarven
Specialitet Neurologi
Symptomer Progressiv muskelsvaghed
Komplikationer Skoliose , fælles kontrakturer , lungebetændelse
Typer Skriv 0 til type 4
Årsager Mutation i SMN1
Diagnostisk metode Genetisk testning
Differential diagnose Medfødt muskeldystrofi , Duchenne muskeldystrofi , Prader-Willi syndrom
Behandling Støttende pleje , medicin
Medicin Nusinersen , onasemnogen abeparvovec , Risdiplam
Prognose Varierer efter type
Frekvens 1 ud af 10.000 mennesker

Spinal muskelatrofi ( SMA ) er en sjælden neuromuskulær lidelse, der resulterer i tab af motorneuroner og progressivt muskelsvind . Det diagnosticeres normalt i spædbarns- eller tidlig barndom, og hvis det ikke behandles, er det den mest almindelige genetiske årsag til spædbarnsdød. Det kan også forekomme senere i livet og derefter have et mildere forløb af sygdommen. Det fælles træk er progressiv svaghed i frivillige muskler, hvor arm-, ben- og åndedrætsmuskler først påvirkes. Tilhørende problemer kan omfatte dårlig hovedkontrol, synkebesvær, skoliose og ledkontrakturer .

Startalderen og symptomernes sværhedsgrad danner grundlag for den traditionelle klassificering af spinal muskelatrofi i en række typer.

Spinal muskelatrofi skyldes en abnormitet ( mutation ) i SMN1 -genet, der koder for SMN , et protein, der er nødvendigt for overlevelse af motorneuroner . Tab af disse neuroner i rygmarven forhindrer signal mellem hjerne og skeletmuskler . Et andet gen, SMN2 , betragtes som et sygdomsmodificerende gen, da sædvanligvis jo mere SMN2 kopierer, jo mildere er sygdomsforløbet. Diagnosen SMA er baseret på symptomer og bekræftet ved gentest .

Normalt arves mutationen i SMN1 -genet fra begge forældre på en autosomal recessiv måde, selvom det i omkring 2% af tilfældene forekommer under tidlig udvikling ( de novo ). Forekomsten af ​​spinal muskelatrofi på verdensplan varierer fra omkring 1 ud af 4.000 fødsler til omkring 1 ud af 16.000 fødsler, hvor 1 ud af 7.000 og 1 ud af 10.000 normalt citeres for henholdsvis Europa og USA.

Resultater i det naturlige sygdomsforløb varierer fra død inden for få uger efter fødslen i de mest akutte tilfælde til normal levetid i de langvarige SMA -former. Indførelsen af ​​årsagsbehandlinger i 2016 har forbedret resultaterne betydeligt. Medicin, der er målrettet mod genetiske årsag til sygdommen indbefatter nusinersen , risdiplam , og genterapi medicin onasemnogene abeparvovec . Støttende pleje omfatter fysioterapi , ergoterapi, åndedrætsstøtte, ernæringsstøtte, ortopædiske indgreb og mobilitetsstøtte .

Klassifikation

5q SMA er en enkelt sygdom, der manifesterer sig over en lang række sværhedsgrader og påvirker spædbørn gennem voksne. Inden dens genetik blev forstået, menes dens forskellige manifestationer at være forskellige sygdomme- Werdnig – Hoffmann sygdom, da små børn blev ramt og Kugelberg – Welander sygdom for sene tilfælde.

I 1990 blev det klar over, at disse separate sygdomme dannede et spektrum af den samme lidelse. Spinal muskelatrofi blev derefter klassificeret i 3-5 kliniske typer baseret på enten alderen på symptomdebut eller den maksimale opnåede motoriske funktion. I øjeblikket er konsensus, at fænotypen af ​​spinal muskelatrofi spænder over et kontinuum af symptomer uden klar afgrænsning af undertyper. Den traditionelle klassifikation, der er skitseret i nedenstående tabel, bruges dog stadig i dag både i klinisk forskning og undertiden kontroversielt som et kriterium for adgang til behandlinger.

Type Eponym Almindelig startalder Naturhistorie (uden farmakologisk behandling) OMIM
SMA 0 Prænatal Symptomer observeres ved fødslen og viser sig ofte i prænatalperioden som reduceret fosterbevægelse. Berørte børn har typisk kun en enkelt kopi af SMN2 -genet og overlever normalt kun et par uger, selv med 24/7 åndedrætsstøtte. Denne formular er meget sjælden - tegner sig for ca. 2% af tilfældene.
SMA 1
(Infantile)
Werdnig – Hoffmann sygdom 0–6 måneder Denne form diagnosticeres hos omkring 50% af patienterne, hos hvem sygdommen manifesterer sig i de første uger eller måneder af livet. SMA har derefter en hurtig og uventet start, hvor forskellige muskelgrupper gradvist svigter. Spædbørn lærer aldrig at sidde uden støtte og taber mest gradvist det meste af deres muskelfunktion. Døden er normalt forårsaget af svigt i åndedrætsmusklerne forårsaget af lungebetændelse (ofte aspirationspneumoni ). Medmindre der tilbydes åndedrætsstøtte og/eller farmakologisk behandling tidligt, overlever babyer, der er diagnosticeret med SMA type 1, generelt ikke over de to år. Med passende åndedrætsstøtte vides det, at personer med mildere SMA type 1-fænotyper, der tegner sig for omkring 10% af SMA 1-tilfælde, overlever i ungdomsårene og i voksenalderen selv uden farmakologisk behandling, selvom de altid kræver pleje døgnet rundt. 253300
SMA 2
(mellem)
Dubowitz sygdom 6–18 måneder Mellemformen, der er diagnosticeret hos omkring 20% ​​af patienterne, angiver mennesker, der var i stand til at opretholde en siddende stilling mindst et stykke tid i deres liv, men aldrig lærte at gå uden støtte. Svaghedens begyndelse bemærkes normalt et stykke tid mellem 6 og 18 måneders liv. Fremgangen vides at variere meget, nogle mennesker bliver gradvist svagere over tid, mens andre ved omhyggelig vedligeholdelse forbliver relativt stabile. Kropsmusklerne er svækket, og åndedrætssystemet er en stor bekymring, ligesom muskelsammentrækninger og krumning af rygsøjlen. Forventet levetid reduceres, selvom de fleste mennesker med SMA 2 lever langt ind i voksenalderen, selv uden behandling. 253550
SMA 3
(ungdom)
Kugelberg -Welander sygdom > 12 måneder Ungdomsformen, diagnosticeret hos omkring 30% af patienterne, manifesterer sig efter 12 måneders alderen, eller efter at børnene allerede har lært at foretage mindst et par uafhængige trin. Sygdommen udvikler sig langsomt, og de fleste mennesker med SMA 3 mister gangevnen engang i deres liv, hvilket kræver mobilitetsstøtte. Respiratorisk involvering er sjælden, og forventet levetid er normal eller næsten normal. 253400
SMA 4
(voksen debut)
Voksenlivet Dette betegner den voksenstartede form, undertiden også klassificeret som en senstartet SMA type 3. Det forekommer hos ca. 5% af patienterne og manifesterer sig normalt i det tredje eller fjerde årti af livet. Symptomerne består i gradvis svækkelse af benmusklerne, hvilket ofte gør det nødvendigt for patienten at bruge ganghjælpemidler. Andre komplikationer er sjældne, og forventet levetid er upåvirket. 271150

For nemheds skyld klassificerer plejefokuserede publikationer patienter i "ikke-siddende", "sitters" og "walkers" baseret på deres faktiske funktionelle status.

Motorisk udvikling og sygdomsprogression hos mennesker med SMA vurderes normalt ved hjælp af validerede funktionelle skalaer-CHOP-INTEND (The Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) eller HINE (Hammersmith Infant Neurological Examination) hos spædbørn; og enten MFM (Motor Function Measure) eller en af ​​flere varianter af HFMS (Hammersmith Functional Motor Scale) hos ældre patienter.

Den selvbetegnede etiket Werdnig – Hoffmann sygdom (undertiden stavet forkert med et enkelt n ) refererer til de tidligste kliniske beskrivelser af SMA fra Johann Hoffmann og Guido Werdnig . Det tilnavnet udtryk Kugelberg – Welander sygdom er efter Erik Klas Hendrik Kugelberg (1913–1983) og Lisa Welander (1909–2001), der først dokumenterede den sent begyndte form og adskilte den fra muskelsvind. Meget sjældent brugt Dubowitz sygdom (for ikke at forveksle med Dubowitz syndrom ) er opkaldt efter Victor Dubowitz , en engelsk neurolog, der forfattede flere undersøgelser af den mellemliggende SMA -fænotype.

tegn og symptomer

Røntgen viser klokkeformet torso på grund af atrofi af intercostale muskler og ved hjælp af mavemuskler til at trække vejret. Klokkeformet torso er ikke specifik for personer med SMA

Symptomerne varierer afhængigt af SMA -typen, sygdomsstadiet samt individuelle faktorer. Tegn og symptomer nedenfor er mest almindelige i den alvorlige SMA type 0/I:

Årsager

Spinal muskelatrofi har et autosomalt recessivt arvsmønster.

Spinal muskelatrofi skyldes en genetisk mutation i SMN1 -genet .

Humant kromosom 5 indeholder to næsten identiske gener på sted 5q13: en telomer kopi SMN1 og en centromer kopi SMN2 . Hos raske individer koder SMN1 -genet overlevelse af motorneuronprotein (SMN), som, som navnet siger, spiller en afgørende rolle i overlevelse af motorneuroner . Den SMN2 gen, på den anden side - på grund af en variation i en enkelt nukleotid (840.C → T) - undergår alternativ splejsning ved krydset af intron 6 til exon 8, med kun 10-20% af SMN2 transkripter koder en fuldt funktionel overlevelse af motorneuronprotein (SMN-fl) og 80–90% af transkripterne, hvilket resulterer i en afkortet proteinforbindelse (SMNΔ7), som hurtigt nedbrydes i cellen.

Hos personer, der er ramt af SMA, muteres SMN1 -genet på en sådan måde, at det ikke er i stand til korrekt at kode SMN -proteinet - på grund af enten en sletning, der forekommer ved exon 7 eller andre punktmutationer (hvilket ofte resulterer i den funktionelle omdannelse af SMN1 sekvens til SMN2 ). Næsten alle mennesker har dog mindst en funktionel kopi af SMN2 -genet (hvor de fleste har 2-4 af dem), som stadig koder 10–20% af det sædvanlige niveau af SMN -proteinet, så nogle neuroner kan overleve. På sigt resulterer den reducerede tilgængelighed af SMN -proteinet imidlertid i gradvis død af motorneuronceller i det forreste horn i rygmarven og hjernen. Skeletmuskler , som alle afhænger af disse motoriske neuroner for neuralt input, har nu nedsat innervation (også kaldet denervation ) og har derfor nedsat input fra centralnervesystemet (CNS). Nedsat impulstransmission gennem motorneuronerne fører til nedsat kontraktil aktivitet af den denerverede muskel. Følgelig undergår denerverede muskler progressiv atrofi (spild væk).

Muskler i underekstremiteter påvirkes normalt først, efterfulgt af muskler i øvre ekstremiteter, rygsøjle og nakke og i mere alvorlige tilfælde lungemuskler og mastikationsmuskler. Proximale muskler påvirkes altid tidligere og i større grad end distale muskler.

Alvorligheden af ​​SMA -symptomer hænger bredt sammen med, hvor godt de resterende SMN2 -gener kan kompensere for tabet af funktion af SMN1 . Dette afhænger delvist af antallet af kopier af SMN2 -genet til stede på kromosomet. Mens raske individer normalt bærer to SMN2 -genkopier , kan mennesker med SMA have alt mellem 1 og 5 (eller flere) af dem; jo større antal SMN2 -kopier, jo mildere er sygdommens sværhedsgrad. Således har de fleste SMA type I babyer en eller to SMN2 kopier; mennesker med SMA II og III har normalt mindst tre SMN2 -kopier; og mennesker med SMA IV har normalt mindst fire af dem. Korrelationen mellem symptomens sværhedsgrad og SMN2 -kopiantallet er imidlertid ikke absolut, og der ser ud til at eksistere andre faktorer, der påvirker sygdomsfænotypen.

Spinal muskelatrofi arves i et autosomalt recessivt mønster, hvilket betyder, at det defekte gen er placeret på et autosom . To kopier af det defekte gen - en fra hver forælder - er påkrævet for at arve lidelsen: forældrene kan være bærere og ikke personligt påvirket. SMA ser ud til at forekomme de novo (dvs. uden arvelige årsager) i omkring 2-4% af tilfældene.

Spinal muskelatrofi påvirker individer i alle etniske grupper i modsætning til andre velkendte autosomale recessive lidelser, såsom seglcellesygdom og cystisk fibrose , som har betydelige forskelle i forekomsten blandt etniske grupper. Den samlede forekomst af SMA, af alle typer og på tværs af alle etniske grupper, er i intervallet 1 pr. 10.000 individer; genfrekvensen er omkring 1: 100, derfor er cirka hver femte person bærer. Der er ingen kendte sundhedsmæssige konsekvenser af at være transportør. En person kan kun lære bærerstatus, hvis ens barn er påvirket af SMA eller ved at få sekventeret SMN1 -genet.

Berørte søskende har normalt en meget lignende form for SMA. Forekomster af forskellige SMA -typer blandt søskende findes dog - selv om de er sjældne, kan disse tilfælde skyldes yderligere de novo -sletninger af SMN -genet, uden at NAIP -genet involveres , eller forskellene i SMN2 -kopital .

Diagnose

SMA diagnosticeres ved hjælp af genetisk test, der påviser homozygotisk sletning af SMN1 -genet i over 95% af tilfældene og en sammensat SMN1 -mutation hos de resterende patienter. Genetisk test udføres normalt ved hjælp af en blodprøve, og MLPA er en af ​​de hyppigere anvendte genetiske testteknikker, da det også gør det muligt at fastslå antallet af SMN2 -genkopier , som har klinisk betydning.

Symptomatisk kan SMA kun diagnosticeres med en vis grad af sikkerhed hos børn med den akutte form, der viser en progressiv sygdom med paradoksal vejrtrækning , bilateral lav muskeltonus og fraværende senereflekser.

Tidlig diagnose

Tidlig diagnose af SMA på det asymptomatiske stadium af sygdommen giver mulighed for

Præimplantationstest

Preimplantation genetisk diagnose kan bruges til at screene for SMA-påvirkede embryoner under in vitro-befrugtning .

Prænatal test

Prænatal test for SMA er mulig gennem chorionisk villus-prøveudtagning , cellefri foster-DNA- analyse og andre metoder.

Nyfødt screening

Rutinemæssig screening for nyfødte for SMA bliver mere og mere almindelig i udviklede lande i betragtning af tilgængeligheden af ​​forårsagende behandlinger, der er mest effektive på det asymptomatiske stadium af sygdommen. I 2018 blev screening af nyfødte for SMA føjet til den amerikanske liste over anbefalede screeningstest for nyfødte, og fra april 2020 er den blevet vedtaget i 39 amerikanske stater. Fra maj 2021 er SMA -nyfødtescreening blevet implementeret i Taiwan og er under implementering i Australien, Belgien, Canada, Frankrig, Tyskland, Holland, Polen, Serbien og Slovenien. Derudover gennemføres pilotprojekter i Australien, Kina, Italien og Japan.

Transportør test

Dem, der risikerer at være bærere af SMN1 -sletning og dermed risikerer at få afkom påvirket af SMA, kan gennemgå bæreranalyse ved hjælp af en blod- eller spytprøve. Den American College of Obstetricians og gynækologer anbefaler, at alle mennesker tænker på at blive gravid testes for at se, om de er et luftfartsselskab. Bærefrekvensen for SMA kan sammenlignes med andre lidelser som thalassæmi, og i en nordindisk kohorte har det vist sig at være 1 ud af 38. Genetisk test vil imidlertid ikke kunne identificere alle personer i fare, da ca. 2% af tilfældene er forårsaget af de novo mutationer og 5% af de normale populationer har to kopier af SMN1 på det samme kromosom, hvilket gør det muligt at være bærer ved at have et kromosom med to kopier og et andet kromosom med nul kopier. Denne situation vil føre til et falsk negativt resultat, da bærerstatus ikke vil blive korrekt opdaget ved en traditionel genetisk test.

Ledelse

Forvaltningen af ​​SMA varierer baseret på sværhedsgraden og typen. I de mest alvorlige former (typer 0/1) har individer den største muskelsvaghed, der kræver hurtig indgriben. Mens den mindst alvorlige form (type 4/voksen debut), individer måske ikke søger de visse aspekter af pleje før senere (årtier) i livet. Mens typer af SMA og individer blandt hver type kan variere, kan specifikke aspekter af en persons omsorg derfor variere.

Medicin

Nusinersen (markedsført som Spinraza) bruges til behandling af spinal muskelatrofi. Det er et antisense -nukleotid, der ændrer den alternative splejsning af SMN2 -genet. Det gives direkte til centralnervesystemet ved hjælp af en intratekal injektion . Nusinersen forlænger overlevelse og forbedrer motorisk funktion hos spædbørn med SMA. Det blev godkendt til brug i USA i 2016 og til brug i EU i 2017.

Onasemnogen abeparvovec (markedsført som Zolgensma) er en genterapibehandling , der bruger selvkomplementær adeno-associeret virustype 9 (scAAV-9) som en vektor til at levere SMN1- transgenet. Terapien blev først godkendt i USA i maj 2019 som en intravenøs formulering til børn under 24 måneder. Godkendelse i EU, Japan og andre lande fulgte, omend ofte med forskellige godkendelsesområder.

Risdiplam (markedsført som Evrysdi) er en medicin, der tages gennem munden i flydende form. Det er et pyridazinderivat , der virker ved at øge mængden af ​​funktionelt overlevende motorneuronprotein produceret af SMN2 -genet ved at ændre dets splejsningsmønster . Risdiplam blev først godkendt til medicinsk brug i USA i august 2020 og er siden blevet godkendt i over 30 lande.

Vejrtrækning

Åndedrætssystemet er det mest almindelige system, der påvirkes, og komplikationerne er den hyppigste dødsårsag i SMA -typer 0/1 og 2. SMA type 3 kan have lignende luftvejsproblemer, men det er mere sjældent. De komplikationer, der opstår på grund af svækkede intercostale muskler på grund af den manglende stimulering fra nerven. Membranen er mindre påvirket end de intercostale muskler. Når de først er svækket, genopretter musklerne aldrig fuldstændigt den samme funktionelle kapacitet til at hjælpe med vejrtrækning og hoste samt andre funktioner. Derfor er vejrtrækning vanskeligere og udgør en risiko for ikke at få nok ilt/overfladisk vejrtrækning og utilstrækkelig frigivelse af luftvejssekret. Disse problemer opstår hyppigere under søvn, når musklerne er mere afslappede. Synkende muskler i svælget kan påvirkes, hvilket fører til aspiration kombineret med en dårlig hostemekanisme øger sandsynligheden for infektion/ lungebetændelse . Mobilisering og sletning af sekreter involverer manuel eller mekanisk brystfysioterapi med postural dræning og manuel eller mekanisk hostehjælpeanordning. For at hjælpe med vejrtrækning bruges ikke-invasiv ventilation ( BiPAP ) ofte, og tracheostomi kan undertiden udføres i mere alvorlige tilfælde; begge ventilationsmetoder forlænger overlevelsen i tilsvarende grad, selvom tracheostomi forhindrer taleudvikling.

Ernæring

Jo mere alvorlig typen af ​​SMA er, desto mere sandsynligt er der ernæringsrelaterede sundhedsproblemer. Sundhedsmæssige problemer kan omfatte vanskeligheder med at fodre, åbne kæber, tygge og synke. Personer med sådanne vanskeligheder kan have større risiko for over- eller underernæring, manglende evne til at trives og aspiration. Andre ernæringsproblemer, især hos personer, der ikke er ambulante (mere alvorlige typer af SMA), omfatter mad, der ikke passerer hurtigt nok i maven, gastrisk tilbagesvaling, forstoppelse, opkastning og oppustethed. Deri kan det være nødvendigt hos SMA type I og mennesker med mere alvorlig type II at have et fodringsrør eller gastrostomi . Derudover forringer metaboliske abnormiteter som følge af SMA β-oxidation af fedtsyrer i musklerne og kan føre til organisk acidæmi og deraf følgende muskelskade, især ved faste. Det foreslås, at mennesker med SMA, især dem med mere alvorlige former for sygdommen, reducerer indtag af fedt og undgår langvarig faste (dvs. spiser hyppigere end raske mennesker) samt vælger blødere fødevarer for at undgå aspiration. Under en akut sygdom, især hos børn, kan ernæringsproblemer først vise sig eller kan forværre et eksisterende problem (eksempel: aspiration) samt forårsage andre sundhedsproblemer såsom elektrolyt og blodsukkerforstyrrelser.

Ortopædi

Skeletproblemer forbundet med svage muskler i SMA omfatter stramme led med begrænset bevægelsesområde, hofteforskydninger, rygmarvsdeformitet, osteopeni, øget risiko for brud og smerter. Svage muskler, der normalt stabiliserer led, såsom ryghvirvlerne, fører til udvikling af kyfose og/eller skoliose og ledkontraktur. Spinal fusion  udføres undertiden hos mennesker med SMA I/II, når de når en alder af 8-10 for at lette trykket fra en deformeret rygsøjle på lungerne. Desuden kan immobile individer, kropsholdning og position på mobilitetsudstyr samt bevægelsesøvelser og knoglestyrkning være vigtige for at forhindre komplikationer. Mennesker med SMA kan også have stor gavn af forskellige former for fysioterapi , ergoterapi og fysioterapi.

Ortotiske anordninger kan bruges til at støtte kroppen og til at hjælpe med at gå. For eksempel bruges ortoser såsom AFO'er (ankelfodsortoser) til at stabilisere foden og til at hjælpe gangart, TLSO'er (thoracale lumbale sakrale ortoser) bruges til at stabilisere torsoen. Hjælpende teknologier kan hjælpe med at styre bevægelse og daglig aktivitet og i høj grad øge livskvaliteten.

Andet

Selvom hjertet ikke er et spørgsmål om rutinemæssig bekymring, er der blevet foreslået en forbindelse mellem SMA og visse hjertesygdomme.

Børn med SMA adskiller sig ikke fra den generelle befolkning i deres adfærd; deres kognitive udvikling kan være lidt hurtigere, og visse aspekter af deres intelligens er over gennemsnittet. På trods af deres handicap rapporterer SMA-ramte mennesker en høj grad af tilfredshed med livet.

Palliativ pleje i SMA er blevet standardiseret i Consensus Statement for Standard of Care in Spinal Muscular Atrophy, som er blevet anbefalet til standard adoption verden over.

Prognose

I mangel af farmakologisk behandling har mennesker med SMA en tendens til at forringes over tid. For nylig er overlevelsen steget hos svære SMA -patienter med aggressiv og proaktiv støttende åndedræts- og ernæringsstøtte.

Hvis de ikke behandles, når størstedelen af ​​børn med diagnosen SMA type 0 og 1 ikke 4 år, idet tilbagevendende åndedrætsproblemer er den primære dødsårsag. Med passende pleje lever mildere SMA type I -tilfælde (som tegner sig for ca. 10% af alle SMA1 -tilfælde) ind i voksenalderen. Langsigtet overlevelse i SMA type I er ikke tilstrækkeligt dokumenteret; fra 2007 synes fremskridt inden for åndedrætsstøtte imidlertid at have reduceret dødeligheden.

I ubehandlet SMA type II er sygdomsforløbet langsommere til at udvikle sig, og forventet levetid er mindre end den raske befolkning. Dødsfald før 20 -årsalderen er hyppig, selvom mange mennesker med SMA lever for at blive forældre og bedsteforældre. SMA type III har normal eller næsten normal levetid, hvis plejestandarder følges. Type IV, voksenstartet SMA betyder normalt kun nedsat mobilitet og påvirker ikke forventet levetid.

Forskningsretninger

Siden den underliggende genetiske årsag til SMA blev identificeret i 1995, er der blevet foreslået og undersøgt flere terapeutiske metoder, der primært fokuserer på at øge tilgængeligheden af ​​SMN -protein i motorneuroner. De vigtigste forskningsretninger har været som følger:

SMN1 genudskiftning

Genterapi i SMA mål på at genoprette SMN1 gen funktion gennem indsættelse særligt udformet nucleotid -sekvens (en SMN1 transgen ) ind i cellekernen ved anvendelse af en viral vektor . Denne fremgangsmåde er blevet udnyttet af den første godkendte genterapi til SMA, scAAV -9 baseret behandling på asemnogen abeparvovec.

SMN2 alternativ splejsningsmodulation

Denne tilgang har til formål at ændre den alternative splejsning af SMN2- genet for at tvinge det til at kode for en højere procentdel af SMN-protein i fuld længde. Nogle gange kaldes det også genkonvertering , fordi det forsøger at konvertere SMN2 -genet funktionelt til SMN1 -gen. Det er den terapeutiske mekanisme for de godkendte medicin nusinersen og risdiplam.

Branaplam er en anden SMN2 splejsningsmodulator, der har nået det kliniske udviklingsstadium.

Historisk set undersøgte denne forskningsretning også andre molekyler. RG3039, også kendt som Quinazoline495, var et proprietært quinazolinderivat udviklet af Repligen og licenseret til Pfizer i marts 2014, som blev afbrudt kort tid efter kun at have afsluttet fase I -forsøg. PTK-SMA1 var en proprietær lille-molekyle splejsningsmodulator fra tetracyclin- gruppen udviklet af Paratek Pharmaceuticals og var ved at gå ind i klinisk udvikling i 2010, hvilket dog aldrig skete. RG7800, udviklet af Hoffmann-La Roche, var et molekyle, der ligner risdiplam, der har gennemgået fase I-test, men blev afbrudt på grund af dyrets toksicitet. Tidlige kundeemner omfattede også natriumortovanadat og aclarubicin .

Morpholino -type antisense -oligonukleotider, med det samme cellulære mål som nusinersen, er fortsat genstand for forskning i behandling af SMA og andre enkeltgen -sygdomme, herunder ved University College London og ved University of Oxford .

SMN2 genaktivering

Denne tilgang har til formål at øge ekspression (aktivitet) af SMN2- genet og dermed øge mængden af ​​tilgængeligt SMN-protein i fuld længde.

  • Oral salbutamol (albuterol), en populær astmamedicin , viste terapeutisk potentiale i SMA både in vitro og i tre småskala kliniske forsøg med patienter med SMA type 2 og 3, udover at tilbyde respiratoriske fordele.

Nogle få forbindelser viste i første omgang lovende, men undlod at påvise effektivitet i kliniske forsøg. Butyrater ( natriumbutyrat og natriumphenylbutyrat ) havde et vist løfte i in vitro -undersøgelser, men et klinisk forsøg med symptomatiske mennesker bekræftede ikke deres effekt. Et andet klinisk forsøg med præ-symptomatiske typer 1-2 spædbørn blev afsluttet i 2015, men der er ikke offentliggjort resultater.

  • Valproinsyre (VPA) blev brugt i SMA på forsøgsbasis i 1990'erne og 2000'erne, fordi in vitro -forskning foreslog dets moderate effektivitet. Det viste imidlertid ingen effekt i opnåelige koncentrationer, når det blev udsat for et stort klinisk forsøg. Det er også blevet foreslået, at det kan være effektivt hos en delmængde af mennesker med SMA, men dets virkning kan undertrykkes af fedtsyretranslokase i andre. Andre hævder, at det faktisk kan forværre SMA -symptomer. Det bruges i øjeblikket ikke på grund af risikoen for alvorlige bivirkninger i forbindelse med langvarig brug. En metaanalyse fra 2019 foreslog, at VPA kan tilbyde fordele, selv uden at forbedre funktionel score.
  • Hydroxycarbamid (hydroxyurinstof) blev vist effektivt i musemodeller og efterfølgende undersøgt kommercielt af Novo Nordisk , Danmark, men viste ingen effekt på mennesker med SMA i efterfølgende kliniske forsøg.

Forbindelser, der øgede SMN2 -aktivitet in vitro, men som ikke nåede det kliniske stadie, omfatter væksthormon , forskellige histondeacetylasehæmmere , benzamid M344, hydroxamsyre (CBHA, SBHA, entinostat , panobinostat , trichostatin A , vorinostat ), prolactin samt naturlige polyfenolforbindelser som resveratrol og curcumin . Celecoxib , en p38 pathway- aktivator, bruges undertiden off-label af mennesker med SMA baseret på et enkelt dyreforsøg, men en sådan anvendelse understøttes ikke af forskning i klinisk fase.

SMN -stabilisering

SMN-stabilisering sigter mod at stabilisere SMNΔ7-proteinet, det kortlivede defekte protein kodet af SMN2- genet, så det er i stand til at opretholde neuronale celler.

Ingen forbindelser er blevet videreført til det kliniske stadie. Aminoglycosider viste evne til at øge tilgængeligheden af ​​SMN -protein i to undersøgelser. Indoprofen tilbød noget løfte in vitro .

Neurobeskyttelse

Neurobeskyttende lægemidler sigter mod at muliggøre overlevelse af motorneuroner selv med lave niveauer af SMN -protein.

  • Olesoxime var en proprietær neurobeskyttende forbindelse udviklet af det franske firma Trophos , senere opkøbt af Hoffmann-La Roche , som viste stabiliserende effekt i et fase II-klinisk forsøg med mennesker med SMA type 2 og 3. Dens udvikling blev afbrudt i 2018 pga. konkurrence med nusinersen og dårligere end forventet data, der kommer fra et åbent udvidelsesforsøg.

Af klinisk undersøgte forbindelser, der ikke viste effekt, havde thyrotropinfrigivende hormon (TRH) et eller andet løfte i et åbent ukontrolleret klinisk forsøg, men viste sig ikke at være effektivt i et efterfølgende dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg. Riluzole , et lægemiddel, der har en mild klinisk fordel ved amyotrofisk lateral sklerose , blev foreslået testet på samme måde i SMA; et forsøg fra 2008–2010 på SMA type 2 og 3 blev imidlertid stoppet tidligt på grund af manglende tilfredsstillende resultater. Andre forbindelser, der havde en vis neuroprotektiv effekt i in vitro- forskning, men som aldrig flyttede til in vivo- undersøgelser, omfatter β-lactam-antibiotika (f.eks. Ceftriaxon ) og follistatin .

Muskel restaurering

Denne tilgang har til formål at modvirke effekten af ​​SMA ved at målrette muskelvævet i stedet for neuroner.

  • Reldesemtiv (CK-2127107, CK-107) er en skeleton- troponinaktivator udviklet af Cytokinetics i samarbejde med Astellas . Lægemidlet sigter mod at øge muskelreaktiviteten på trods af lavere neural signalering. Molekylet viste en vis succes i klinisk fase II forsøg med unge og voksne med SMA type 2, 3 og 4.
  • Apitegromab (SRK-015) er monoklonalt antistof, der virker til at blokere aktiveringen af ​​et skeletmuskelprotein myostatin og derved fremme vækst af muskelvæv. Fra 2021 viste molekylet succes som en eksperimentel tilføjelsesbehandling til pædiatriske og voksne patienter behandlet med nusinersen.

Stamceller

Selvom stamceller aldrig udgør en del af nogen anerkendt terapi for SMA, udnytter en række private virksomheder, normalt beliggende i lande med slap regulatorisk tilsyn, mediehype og markedsstamcelleindsprøjtninger som en "kur" for en lang række lidelser , herunder SMA. Den medicinske konsensus er, at sådanne procedurer ikke giver nogen klinisk fordel, mens de bærer betydelig risiko, derfor frarådes mennesker med SMA dem. I 2013–2014 modtog et lille antal SMA1-børn i Italien domstolstilsvarede stamcelleinjektioner efter udholdenhedssvindel , men behandlingen blev rapporteret uden effekt

Registre

Personer med SMA i EU kan deltage i klinisk forskning ved at indtaste deres oplysninger i registre, der administreres af TREAT-NMD .

Se også

Referencer

Yderligere læsning

  • Parano E, Pavone L, Falsaperla R, Trifiletti R, Wang C (august 1996). "Molekylært grundlag for fænotypisk heterogenitet hos søskende med spinal muskelatrofi". Annals of Neurology . 40 (2): 247–51. doi : 10.1002/ana.410400219 . PMID  8773609 . S2CID  42514712 .
  • Wang CH, Finkel RS, Bertini ES, Schroth M, Simonds A, Wong B, Aloysius A, Morrison L, Main M, Crawford TO, Trela ​​A (august 2007). "Konsensuserklæring for standardpleje ved spinal muskelatrofi". Journal of Child Neurology . 22 (8): 1027–49. doi : 10.1177/0883073807305788 . PMID  17761659 . S2CID  6478040 .

eksterne links

Klassifikation
Eksterne ressourcer