Sulfonamid (medicin) - Sulfonamide (medicine)

Sulfonamid funktionel gruppe
Hydrochlorthiazid er et sulfonamid og et thiazid .
Furosemid er et sulfonamid, men ikke et thiazid.
Sulfamethoxazol er et antibakterielt sulfonamid

Sulfonamid er en funktionel gruppe (en del af et molekyle ), der er grundlaget for flere grupper af lægemidler , som kaldes sulfonamider , sulfa -lægemidler eller sulfa -lægemidler . De originale antibakterielle sulfonamider er syntetiske (ikke -antibiotiske) antimikrobielle midler, der indeholder sulfonamidgruppen . Nogle sulfonamider er også blottet for antibakteriel aktivitet, f.eks. Det antikonvulsive sultiam . De sulfonylurinstoffer og thiaziddiuretika er nyere lægemiddelgrupper baseret på de antibakterielle sulfonamider.

Allergi over for sulfonamider er almindelig. Den samlede forekomst af bivirkninger til sulfa -antibiotika er ca. 3%, tæt på penicillin ; derfor ordineres medicin, der indeholder sulfonamider, omhyggeligt.

Sulfonamidlægemidler var de første bredt effektive antibakterielle midler, der blev brugt systemisk og banede vejen for den antibiotiske revolution inden for medicin.

Fungere

Hovedartikel: Dihydropteroatsyntasehæmmer

I bakterier, antibakterielle sulfonamider fungere som kompetitive inhibitorer for enzymet dihydropteroat synthase (DHPS) , et enzym involveret i folat syntese . Sulfonamider er derfor bakteriostatiske og hæmmer vækst og formering af bakterier, men dræber dem ikke. Mennesker, i modsætning til bakterier, erhverver folat (vitamin B 9 ) gennem kosten.

Strukturel lighed mellem sulfonilamid (til venstre) og PABA (i midten) er grundlaget for den hæmmende aktivitet af sulfa -lægemidler på tetrahydrofolat (højre) biosyntese.

Sulfonamider bruges til behandling af allergi og hoste samt svampedræbende og malariafunktioner. Delen er også til stede i andre medikamenter, der ikke er antimikrobielle stoffer, herunder thiazid- diuretika (herunder hydrochlorthiazid , metolazon , og indapamid , blandt andre), loop-diuretika (herunder furosemid , bumetanid , og torsemid ), acetazolamid , sulfonylurinstoffer (herunder glipizid , glyburid , blandt andre) og nogle COX-2-hæmmere (f.eks. celecoxib ).

Sulfasalazin , ud over dets anvendelse som antibiotikum, bruges også til behandling af inflammatorisk tarmsygdom .

Historie

Sulfonamidlægemidler var de første bredt effektive antibakterielle midler, der blev brugt systemisk og banede vejen for den antibiotiske revolution inden for medicin. Det første sulfonamid, handelsnavnet Prontosil , var et prodrug . Eksperimenter med Prontosil begyndte i 1932 i Bayer AGs laboratorier , på det tidspunkt en del af den enorme tyske kemiske tillid IG Farben . Bayer-teamet mente, at kultjærfarvestoffer, der fortrinsvis kan binde sig til bakterier og parasitter, kan bruges til at angribe skadelige organismer i kroppen. Efter mange års resultatløst forsøg med fejl og forsøg på hundredvis af farvestoffer fandt et team ledet af læge/forsker Gerhard Domagk (der arbejdede under generel ledelse af IG Farben-chef Heinrich Hörlein ) endelig et, der fungerede: et rødt farvestof syntetiseret af Bayer-kemiker Josef Klarer, der havde bemærkelsesværdige virkninger på at stoppe nogle bakterielle infektioner hos mus. Den første officielle meddelelse om gennembrudsfundet blev først offentliggjort i 1935, mere end to år efter, at stoffet blev patenteret af Klarer og hans forskningspartner Fritz Mietzsch.

Prontosil, som Bayer kaldte det nye lægemiddel, var den første medicin, der nogensinde blev opdaget, der effektivt kunne behandle en række bakterielle infektioner inde i kroppen. Det havde en stærk beskyttende virkning mod infektioner forårsaget af streptokokker , herunder blodinfektioner, barnesengefeber og erysipelas og en mindre effekt på infektioner forårsaget af andre cocci. Det havde imidlertid slet ingen effekt i reagensglasset og udøvede kun dets antibakterielle virkning hos levende dyr. Senere blev det opdaget af Daniel Bovet , Federico Nitti, og Jacques og Thérèse Tréfouël , et fransk forskerhold ledet af Ernest Fourneau ved Pasteur Institute , at stoffet blev metaboliseret i to stykker inde i kroppen og frigjorde fra den inaktive farvestofdel en mindre, farveløs, aktiv forbindelse kaldet sulfanilamid . Opdagelsen hjalp med at etablere begrebet "bioaktivering" og gjorde det tyske selskabs drømme om enorm fortjeneste ødelagt; det aktive molekyle sulfanilamid (eller sulfa) var først blevet syntetiseret i 1906 og blev meget udbredt i farvestofindustrien; dets patent var siden udløbet, og stoffet var tilgængeligt for alle.

Resultatet var en sulfa dille. I flere år i slutningen af ​​1930'erne producerede hundredvis af producenter utallige former for sulfa. Dette og ikke -eksisterende testkrav førte til elixirsulfanilamidkatastrofen i efteråret 1937, hvor mindst 100 mennesker blev forgiftet med diethylenglycol . Dette førte til vedtagelsen af Federal Food, Drug and Cosmetic Act i 1938 i USA. Som det første og eneste effektive bredspektrede antibiotikum, der var tilgængeligt i årene før penicillin , fortsatte sulfa-lægemidler med at trives gennem de første år af anden verdenskrig . De krediteres for at have reddet titusinder af patienters liv, herunder Franklin Delano Roosevelt Jr. (søn af USAs præsident Franklin Delano Roosevelt ) og Winston Churchill . Sulfa havde en central rolle i forebyggelsen af ​​sårinfektioner under krigen. Amerikanske soldater fik udstedt et førstehjælpskasse indeholdende sulfapiller og pulver og fik besked på at drysse det på ethvert åbent sår.

Sulfanilamidforbindelsen er mere aktiv i den protonerede form. Lægemidlet har meget lav opløselighed og kan nogle gange krystallisere i nyrerne på grund af dets første pK a på omkring 10. Dette er en meget smertefuld oplevelse, så patienterne får besked på at tage medicinen med rigelige mængder vand. Nyere analoge forbindelser forhindrer denne komplikation, fordi de har en lavere pK a , omkring 5-6, hvilket gør dem mere tilbøjelige til at forblive i en opløselig form.

Mange tusinde molekyler indeholdende sulfanilamidstrukturen er blevet skabt siden dens opdagelse (med en konto, over 5.400 permutationer i 1945), hvilket gav forbedrede formuleringer med større effektivitet og mindre toksicitet. Sulfa -lægemidler bruges stadig i vid udstrækning til tilstande såsom acne og urinvejsinfektioner og modtager fornyet interesse for behandling af infektioner forårsaget af bakterier, der er resistente over for andre antibiotika.

Forberedelse

Sulfonamider fremstilles ved omsætning af et sulfonylchlorid med ammoniak eller en amin. Visse sulfonamider (sulfadiazin eller sulfamethoxazol ) blandes undertiden med lægemidlet trimethoprim , der virker mod dihydrofolatreduktase . Fra 2013 er Republikken Irland den største eksportør på verdensplan af sulfonamider og tegner sig for cirka 32% af den samlede eksport.

Varianter

Hovedartikel: Liste over sulfonamider

Bivirkninger

Person med Stevens -Johnsons syndrom
Allergisk urticaria på huden fremkaldt af et antibiotikum

Sulfonamider har potentiale til at forårsage en række uønskede reaktioner, herunder urinvejsforstyrrelser, hæmopoietiske lidelser, porfyri og overfølsomhedsreaktioner. Når de bruges i store doser, kan de forårsage en stærk allergisk reaktion. De mest alvorlige af disse er klassificeret som alvorlige kutane bivirkninger (dvs. SCAR) og omfatter Stevens -Johnsons syndrom , toksisk epidermal nekrolyse (også kendt som Lyell syndrom), DRESS syndromet og en ikke helt så alvorlig SCAR reaktion, akut generaliseret eksantematøs pustulose . Enhver af disse SCAR'er kan udløses af visse sulfonamider.

Cirka 3% af den generelle befolkning har bivirkninger ved behandling med sulfonamidantimikrobielle midler. Bemærkelsesværdig er observationen af, at patienter med hiv har en meget højere forekomst, omkring 60%.

Overfølsomhedsreaktioner er mindre almindelige i nonantibiotiske sulfonamider, og selvom det er kontroversielt, tyder det tilgængelige bevis på, at personer med overfølsomhed over for sulfonamidantibiotika ikke har en øget risiko for overfølsomhedsreaktion over for de nonantibiotiske midler. En nøglekomponent til den allergiske reaktion på sulfonamidantibiotika er arylamingruppen ved N4, der findes i sulfamethoxazol, sulfasalazin, sulfadiazin og anti-retrovirale amprenavir og fosamprenavir. Andre sulfonamidlægemidler indeholder ikke denne arylamingruppe; tilgængelige beviser tyder på, at patienter, der er allergiske over for arylaminsulfonamider, ikke krydsreagerer på sulfonamider, der mangler arylamingruppen, og derfor sikkert kan tage ikke-arylaminsulfonamider. Det er derfor blevet hævdet, at udtrykkene "sulfonamidallergi" eller "sulfaallergi" er vildledende og bør erstattes af en henvisning til et specifikt lægemiddel (f.eks. " Cotrimoxazolallergi ").

To områder af den sulfonamid antibiotiske kemiske struktur er impliceret i de overfølsomhedsreaktioner, der er forbundet med klassen.

  • Den første er N1 heterocykliske ring, som forårsager et type I overfølsomhedsreaktion reaktion.
  • Den anden er N4 -amino -nitrogen, der i en stereospecifik proces danner reaktive metabolitter, der forårsager enten direkte cytotoksicitet eller immunologisk reaktion.

De nonantibiotiske sulfonamider mangler begge disse strukturer.

De mest almindelige manifestationer af en overfølsomhedsreaktion over for sulfa -lægemidler er udslæt og nældefeber . Der er imidlertid flere livstruende manifestationer af overfølsomhed over for sulfa-lægemidler, herunder Stevens-Johnsons syndrom , toksisk epidermal nekrolyse , agranulocytose , hæmolytisk anæmi , trombocytopeni , fulminant levernekrose og akut pancreatitis , blandt andre.

Se også

Referencer

eksterne links