Synaptisk plasticitet - Synaptic plasticity

I neuroscience , synaptisk plasticitet er evnen af synapser at forstærke eller svække over tid som respons på stigninger eller fald i deres aktivitet. Da erindringer postuleres til at blive repræsenteret af meget sammenkoblede neurale kredsløb i hjernen , er synaptisk plasticitet et af de vigtige neurokemiske fundamenter for læring og hukommelse ( se hebbisk teori ).

Plastisk ændring skyldes ofte ændringen af ​​antallet af neurotransmitterreceptorer placeret på en synapse. Der er flere underliggende mekanismer, der samarbejder om at opnå synaptisk plasticitet, herunder ændringer i mængden af neurotransmittere frigivet til en synapse og ændringer i, hvor effektivt celler reagerer på disse neurotransmittere. Synaptisk plasticitet i både excitatoriske og hæmmende synapser har vist sig at være afhængig af postsynaptisk calciumfrigivelse .

Historiske opdagelser

I 1973 beskrev Terje Lømo og Tim Bliss først det nu bredt studerede fænomen langtidspotentiering (LTP) i en publikation i Journal of Physiology . Det beskrevne eksperiment blev udført på synapsen mellem perforantbanen og tandgyrus i hippocampi af bedøvede kaniner. De var i stand til at vise et udbrud af tetanisk (100 Hz) stimulus på perforante stifibre førte til en dramatisk og langvarig forstørrelse i det postsynaptiske respons af celler, hvortil disse fibre synapser i dentate gyrus. I samme år offentliggjorde parret meget lignende data registreret fra vågne kaniner. Denne opdagelse var af særlig interesse på grund af den foreslåede rolle hippocampus i visse former for hukommelse.

Biokemiske mekanismer

To molekylære mekanismer til synaptisk plasticitet involverer NMDA- og AMPA -glutamatreceptorer. Åbning af NMDA-kanaler (som vedrører niveauet for cellulær depolarisering ) fører til en stigning i post-synaptisk Ca ²⁺ koncentration, og dette har været forbundet med langsigtet potentiering, LTP (samt proteinkinaseaktivering ); stærk depolarisering af den postsynaptiske celle fortrænger fuldstændigt magnesiumionerne , der blokerer NMDA-ionkanaler og tillader calciumioner at komme ind i en celle-sandsynligvis forårsager LTP, mens svagere depolarisering kun delvis fortrænger Mg ²⁺ -ionerne, hvilket resulterer i, at mindre Ca ²⁺ kommer ind den postsynaptiske neuron og lavere intracellulære Ca ²⁺ koncentrationer (som aktiverer proteinphosphataser og fremkalder langvarig depression , LTD).

Disse aktiverede proteinkinaser tjener til at phosphorylere post-synaptiske excitatoriske receptorer (f.eks. AMPA-receptorer ), forbedre kationledningen og derved forstærke synapsen. Disse signaler rekrutterer også yderligere receptorer til den postsynaptiske membran, hvilket stimulerer produktionen af ​​en modificeret receptortype og derved letter en tilstrømning af calcium. Dette øger igen postsynaptisk excitation med en given præ-synaptisk stimulus. Denne proces kan vendes via aktiviteten af ​​proteinphosphataser, som virker til at dephosphorylere disse kationkanaler.

Den anden mekanisme afhænger af en anden messenger -kaskade, der regulerer gentranskription og ændringer i niveauerne af vigtige proteiner ved pommelsynapser såsom CaMKII og PKAII. Aktivering af den anden messengervej fører til øgede niveauer af CaMKII og PKAII inden for den dendritiske rygsøjle . Disse proteinkinaser er blevet forbundet med vækst i dendritisk rygradvolumen og LTP -processer, såsom tilsætning af AMPA -receptorer til plasmamembranen og phosphorylering af ionkanaler for øget permeabilitet. Lokalisering eller opdeling af aktiverede proteiner sker i nærvær af deres givne stimulus, hvilket skaber lokale effekter i den dendritiske rygsøjle. Calciumindstrømning fra NMDA -receptorer er nødvendig for aktivering af CaMKII. Denne aktivering er lokaliseret til rygsøjler med fokal stimulering og inaktiveres, før den spredes til tilstødende rygsøjler eller akslen, hvilket indikerer en vigtig mekanisme for LTP ved, at særlige ændringer i proteinaktivering kan lokaliseres eller opdeles i segmenter for at øge responsen af ​​enkelte dendritiske rygsøjler. Individuelle dendritiske rygsøjler er i stand til at danne unikke reaktioner på presynaptiske celler. Denne anden mekanisme kan udløses af proteinphosphorylering, men tager længere tid og varer længere, hvilket giver mekanismen til langvarig hukommelseslagring. LTP -varigheden kan reguleres ved opdeling af disse andet budbringere . Phosphodiesterase nedbryder for eksempel den sekundære messenger cAMP , som har været impliceret i øget AMPA-receptorsyntese i det postsynaptiske neuron.

Langvarige ændringer i effekten af ​​synaptiske forbindelser ( langsigtet potentiering eller LTP) mellem to neuroner kan involvere dannelse og afbrydelse af synaptiske kontakter. Gener såsom activin ß-A, som koder for en underenhed af activin A , opreguleres under LTP på et tidligt stadium. Activin-molekylet modulerer aktindynamikken i dendritiske rygsøjler gennem MAP-kinasebanen . Ved at ændre F-actins cytoskeletale struktur af dendritiske rygsøjler forlænges rygsøjlehalserne og producerer øget elektrisk isolation. Slutresultatet er langsigtet vedligeholdelse af LTP.

Antallet af ionkanaler på den postsynaptiske membran påvirker synapsens styrke. Forskning tyder på, at tætheden af ​​receptorer på postsynaptiske membraner ændres, hvilket påvirker neurons ophidselse som reaktion på stimuli. I en dynamisk proces, der opretholdes i ligevægt, sættes N-methyl D-aspartatreceptor (NMDA-receptor) og AMPA-receptorer til membranen ved exocytose og fjernes ved endocytose . Disse processer og i forlængelse heraf antallet af receptorer på membranen kan ændres ved synaptisk aktivitet. Eksperimenter har vist, at AMPA -receptorer leveres til synapsen gennem vesikulær membransmeltning med den postsynaptiske membran via proteinkinasen CaMKII, som aktiveres ved tilstrømning af calcium gennem NMDA -receptorer. CaMKII forbedrer også AMPA ionisk konduktans gennem phosphorylering. Når der er højfrekvent NMDA-receptoraktivering, er der en stigning i ekspressionen af ​​et protein PSD-95, der øger synaptisk kapacitet for AMPA-receptorer. Det er det, der fører til en langsigtet stigning i AMPA-receptorer og dermed synaptisk styrke og plasticitet.

Hvis styrken af ​​en synapse kun forstærkes af stimulering eller svækkes af dens mangel, vil der udvikles en positiv feedback -loop , der får nogle celler til aldrig at fyre og nogle til at affyre for meget. Men to regulatoriske former for plasticitet, kaldet skalering og metaplasticitet , findes også for at give negativ feedback . Synaptisk skalering er en primær mekanisme, hvormed et neuron er i stand til at stabilisere affyringshastigheder op eller ned.

Synaptisk skalering tjener til at opretholde synapsernes styrker i forhold til hinanden, sænke amplituder for små excitatoriske postsynaptiske potentialer som reaktion på kontinuerlig excitation og hæve dem efter langvarig blokering eller inhibering. Denne effekt opstår gradvist over timer eller dage ved at ændre antallet af NMDA-receptorer ved synapsen (Pérez-Otaño og Ehlers, 2005). Metaplasticitet varierer tærskelniveauet, hvor plasticitet forekommer, hvilket tillader integrerede reaktioner på synaptisk aktivitet fordelt over tid og forhindrer mættede tilstande for LTP og LTD. Da LTP og LTD ( langvarig depression ) er afhængige af tilstrømningen af Ca ²⁺ via NMDA-kanaler, kan metaplasticitet skyldes ændringer i NMDA-receptorer, ændret calciumbuffering, ændrede kinaser eller fosfataser og en priming af proteinsyntesemaskiner. Synaptisk skalering er en primær mekanisme, hvormed en neuron skal være selektiv til sine forskellige input. Det neuronale kredsløb, der påvirkes af LTP/LTD og modificeres ved skalering og metaplasticitet, fører til efterklang af udvikling og regulering af neurale kredsløb på en hebbisk måde, der manifesteres som hukommelse, hvorimod ændringerne i neurale kredsløb, der begynder på niveauet for synapsen, er en integreret del i en organismes evne til at lære.

Der er også et specificitetselement i biokemiske interaktioner for at skabe synaptisk plasticitet, nemlig vigtigheden af ​​placering. Processer forekommer på mikrodomæner-såsom eksocytose af AMPA-receptorer reguleres rumligt af t-SNARE STX4 . Specificitet er også et vigtigt aspekt af CAMKII -signalering, der involverer nanodomain -calcium. Den rumlige gradient af PKA mellem dendritiske rygsøjler og aksler er også vigtig for styrken og reguleringen af ​​synaptisk plasticitet. Det er vigtigt at huske, at de biokemiske mekanismer, der ændrer synaptisk plasticitet, forekommer på niveau med individuelle synapser i en neuron. Da de biokemiske mekanismer er begrænset til disse "mikrodomæner", påvirker den resulterende synaptiske plasticitet kun den specifikke synapse, hvor den fandt sted.

Teoretiske mekanismer

En tovejsmodel, der beskriver både LTP og LTD, af synaptisk plasticitet har vist sig nødvendig for en række forskellige læringsmekanismer inden for beregningsneurovidenskab , neurale netværk og biofysik . Tre store hypoteser for denne plasticitets molekylære karakter er blevet undersøgt godt, og ingen er forpligtet til at være den eksklusive mekanisme:

1. Ændring i sandsynligheden for frigivelse af glutamat.
2. Indsættelse eller fjernelse af postsynaptiske AMPA-receptorer.
3. Phosphorylering og de-phosphorylering, der fremkalder en ændring i AMPA-receptorkonduktans.

Af disse er de to sidstnævnte hypoteser for nylig blevet matematisk undersøgt for at have identisk calciumafhængig dynamik, hvilket giver stærke teoretiske beviser for en calciumbaseret model af plasticitet, som i en lineær model, hvor det samlede antal receptorer er bevaret, ser ud som

${\ displaystyle {\ frac {dW_ {i} (t)} {dt}} = {\ frac {1} {\ tau ([Ca^{2+}] _ {i})}} \ venstre (\ Omega ([Ca^{2+}] _ {i})-W_ {i} \ højre),}$

hvor

• ${\ displaystyle W_ {i}}$er den synaptiske vægt af th input axon,${\ displaystyle i}$
• ${\ displaystyle [Ca^{2+}]}$ er koncentrationen af ​​calcium,
• ${\ displaystyle \ tau}$er en tidskonstant afhængig af indsættelse og fjernelse af neurotransmitterreceptorer, som er afhængig af , og${\ displaystyle [Ca^{2+}]}$
• ${\ displaystyle \ Omega = \ beta A_ {m}^{\ rm {fp}}}$ er også en funktion af koncentrationen af ​​calcium, der afhænger lineært af antallet af receptorer på neuronens membran på et bestemt punkt.

Begge og findes eksperimentelt og er enige om resultater fra begge hypoteser. Modellen foretager vigtige forenklinger, der gør den uegnet til egentlige eksperimentelle forudsigelser, men giver et væsentligt grundlag for hypotesen om en calciumbaseret synaptisk plasticitetsafhængighed. ${\ displaystyle \ Omega}$${\ displaystyle \ tau}$

Kortsigtet plasticitet

Kortsigtet synaptisk plasticitet virker i en tidsskala på titusinder af millisekunder til et par minutter i modsætning til langsigtet plasticitet, som varer fra minutter til timer. Kortsigtet plasticitet kan enten styrke eller svække en synapse.

Synaptisk forbedring

Kortsigtet synaptisk forbedring skyldes en øget sandsynlighed for, at synaptiske terminaler frigiver sendere som reaktion på præ-synaptiske handlingspotentialer. Synapser vil forstærkes i kort tid på grund af en stigning i mængden af ​​emballeret sender, der frigives som reaktion på hvert handlingspotentiale. Afhængigt af tidsskalaerne, over hvilken den virker, er synaptisk forbedring klassificeret som neurale faciliteringer , synaptiske forstærkninger eller post-tetaniske potentiering .

Synaptisk depression

Synaptisk træthed eller depression skyldes normalt udtømning af de let frigivelige vesikler. Depression kan også opstå fra postsynaptiske processer og fra feedbackaktivering af presynaptiske receptorer. heterosynaptisk depression menes at være forbundet med frigivelse af adenosintrifosfat (ATP) fra astrocytter .

Langsigtet plasticitet

Langsigtet depression (LTD) og langsigtet potentiering (LTP) er to former for langsigtet plasticitet, der varer minutter eller mere, der opstår ved excitatoriske synapser. NMDA-afhængig LTD og LTP er blevet grundigt undersøgt og viser sig at kræve binding af glutamat og glycin eller D-serin til aktivering af NMDA-receptorer. Vendepunktet for den synaptiske ændring af en synaps har vist sig at kunne ændres selv, afhængigt af synapsens historie. For nylig er der blevet gjort en række forsøg på at tilbyde en omfattende model, der kunne stå for de fleste former for synaptisk plasticitet.

Langsigtet depression

Kort aktivering af en excitatorisk vej kan producere det, der er kendt som langvarig depression (LTD) af synaptisk transmission i mange områder af hjernen. LTD induceres af et minimum af postsynaptisk depolarisering og samtidig stigning i den intracellulære calciumkoncentration ved den postsynaptiske neuron. LTD kan initieres ved inaktive synapser, hvis calciumkoncentrationen hæves til det minimum krævede niveau ved heterosynaptisk aktivering, eller hvis den ekstracellulære koncentration øges. Disse alternative forhold, der er i stand til at forårsage LTD, adskiller sig fra Hebb -reglen og afhænger i stedet af synaptiske aktivitetsændringer. D-serin frigivelse af astrocytter har vist sig at føre til en betydelig reduktion af LTD i hippocampus. Aktivitetsafhængig LTD blev undersøgt i 2011 for de elektriske synapser (ændring af Gap Junctions effektivitet gennem deres aktivitet). I hjernen er lillehjernen en af ​​de strukturer, hvor LTD er en form for neuroplasticitet.

Langsigtet forstærkning

Langsigtet potentiering, almindeligvis omtalt som LTP, er en stigning i synaptisk respons efter forstærkende pulser af elektriske stimuli, der opretholder på et niveau over baseline-responset i timer eller længere. LTP involverer interaktioner mellem postsynaptiske neuroner og de specifikke presynaptiske input, der danner en synaptisk forening, og er specifik for den stimulerede vej for synaptisk transmission. Den langsigtede stabilisering af synaptiske ændringer bestemmes af en parallel stigning i præ- og postsynaptiske strukturer såsom axonal bouton , dendritisk rygsøjle og postsynaptisk densitet . På molekylært niveau har en stigning i de postsynaptiske stilladsproteiner PSD-95 og Homer1c vist sig at korrelere med stabiliseringen af ​​synaptisk udvidelse.

Ændring af astrocytdækning ved synapser i hippocampus har vist sig at skyldes induktion af LTP, som har vist sig at være forbundet med frigivelsen af D-serin , nitrogenoxid og kemokinet , s100B af astrocytter . LTP er også en model for at studere det synaptiske grundlag for hebbisk plasticitet. Induktionsbetingelser ligner dem, der er beskrevet til initiering af langvarig depression (LTD), men en stærkere depolarisering og en større stigning af calcium er nødvendige for at opnå LTP. Eksperimenter udført ved at stimulere en række individuelle dendritiske rygsøjler har vist, at synaptisk kooperativitet med så få som to tilstødende dendritiske rygsøjler forhindrer LTD, hvilket kun tillader LTP.

Synaptisk styrke

Ændringen af synaptisk styrke kaldes funktionel plasticitet. Ændringer i synaptisk styrke involverer forskellige mekanismer for bestemte typer glialceller , den mest undersøgte type er astrocytter .

Beregning af plasticitet

Alle former for synaptisk plasticitet har forskellige beregningsmæssige anvendelser. Kortsigtet facilitering har vist sig at fungere som både arbejdshukommelse og kortlægningsinput til aflæsning, kortsigtet depression til fjernelse af autokorrelation. Langsigtet forstærkning bruges til lagring af rumlig hukommelse, mens langsigtet depression for både kodende rumfunktioner, selektiv svækkelse af synapser og rydning af gamle hukommelsesspor. Fremad spike-timing-afhængig plasticitet bruges til tidsmæssig korrelation, tidsmæssig kodning og spatiotemporal kodning over lange afstande. Den omvendte spike-timing-afhængige plasticitet fungerer som sensorisk filtrering.

Se også

Referencer

Yderligere læsning

eksterne links

• Oversigt
• Finnerty lab, MRC Center for Neurodegeneration Research, London
• Brain Basics Synaptisk plasticitet Synaptisk transmission er plast
• Synaptic Plasticity , Neuroscience Online (elektronisk neurovidenskab lærebog af UT Houston Medical School)

Videoer, podcasts

• Synaptisk plasticitet: Flere mekanismer og funktioner - et foredrag af Robert Malenka, MD, Ph.D., Stanford University . Videopodcast, runtime: 01:05:17.