Systemisk sklerodermi - Systemic scleroderma

Systemisk sklerodermi
Andre navne Diffus sklerodermi, systemisk sklerose
Systemisk sklerosefinger.jpg
Klinisk udseende af akrosklerotisk stykke måltid nekrose af tommelfingeren hos en patient med systemisk sklerose.
Specialitet Reumatologi Rediger dette på Wikidata

Systemisk sklerodermi eller systemisk sklerose er en autoimmun reumatisk sygdom karakteriseret ved overdreven produktion og akkumulering af kollagen , kaldet fibrose , i huden og indre organer og ved skader på små arterier . Der er to store undergrupper af systemisk sklerose baseret på omfanget af hudinvolvering: begrænset og diffust. Den begrænsede form påvirker områder under, men ikke over, albuer og knæ med eller uden indblanding af ansigtet. Den diffuse form påvirker også huden over albuer og knæ og kan også sprede sig til torsoen . Viscerale organer , herunder nyrerne , hjertet , lungerne og mave -tarmkanalen kan også påvirkes af den fibrotiske proces. Prognosen bestemmes af sygdomsformen og omfanget af visceral involvering. Patienter med begrænset systemisk sklerose har en bedre prognose end dem med den diffuse form. Døden er oftest forårsaget af lunge-, hjerte- og nyreinddragelse. Risikoen for kræft øges lidt.

Overlevelsesraten er stærkt steget med effektiv behandling af nyresvigt . Terapier omfatter immunsuppressive lægemidler og i nogle tilfælde glukokortikoider .

tegn og symptomer

C alcinose , R aynauds fænomen , E sophageal dysfunktion , S clerodactyly og T elangiectasia ( CREST syndrom ) er forbundet med begrænset sklerodermi. Andre symptomer omfatter:

Hud symptomer

I huden forårsager systemisk sklerose hærdning og ardannelse. Huden kan virke stram, rødlig eller skællende. Blodkar kan også være mere synlige. Hvor store områder påvirkes, kan fedt og muskelspild svække lemmer og påvirke udseendet. Patienter rapporterer alvorlig og tilbagevendende kløe i store hudområder. Alvorligheden af ​​disse symptomer varierer meget mellem patienterne: Nogle har sklerodermi i kun et begrænset område af huden (f.eks. Fingrene) og lidt inddragelse af det underliggende væv, mens andre har progressiv hudinddragelse. Digitale sår - åbne sår især på fingerspidserne og sjældnere knoerne - er ikke ualmindelige.

Andre organer

Diffus sklerodermi kan forårsage muskuloskeletale , lunge-, mave -tarm-, nyre- og andre komplikationer. Patienter med større kutan involvering er mere tilbøjelige til at have inddragelse af det indre væv og organer. De fleste patienter (over 80%) har vaskulære symptomer og Raynauds fænomen, hvilket fører til angreb af misfarvning af hænder og fødder som reaktion på kulde. Raynauds påvirker normalt fingre og tæer. Systemisk sklerodermi og Raynauds kan forårsage smertefulde sår på fingre eller tæer, som er kendt som digitale sår. Calcinose (aflejring af calcium i klumper under huden) er også almindelig ved systemisk sklerodermi og ses ofte nær albuer, knæ eller andre led .

Muskuloskeletale

De første ledsymptomer, som patienter med sklerodermi har, er typisk uspecifikke ledsmerter , som kan føre til gigt eller forårsage ubehag i sener eller muskler . Ledmobilitet, især i de små led i hånden, kan begrænses af calcinose eller fortykkelse af huden. Patienter kan udvikle muskelsvaghed eller myopati , enten fra sygdommen eller dens behandlinger.

Lunger

En vis nedsat lungefunktion ses næsten universelt hos patienter med diffus sklerodermi ved test af lungefunktion , men det forårsager ikke nødvendigvis symptomer, såsom åndenød. Nogle patienter kan udvikle pulmonal hypertension eller forhøjelse af trykket i lungearterierne . Dette kan være progressivt og kan føre til højresidet hjertesvigt . Den tidligste manifestation af dette kan være en nedsat diffusionskapacitet ved test af lungefunktion. Andre lungekomplikationer ved mere avanceret sygdom omfatter aspirationspneumoni , lungeblødning og pneumothorax .

Fordøjelsessystemet
Endoskopisk billede af peptisk striktur eller indsnævring af spiserøret nær krydset med maven på grund af kronisk gastroøsofageal refluks : Dette er den mest almindelige årsag til dysfagi eller synkebesvær ved sklerodermi.

Diffus sklerodermi kan påvirke enhver del af mave -tarmkanalen. Den mest almindelige manifestation i spiserøret er reflux esophagitis , som kan kompliceres af esophageal strikturer eller godartet indsnævring af spiserøret. Dette behandles bedst bedst med protonpumpehæmmere til syreundertrykkelse, men kan kræve bougie -dilatation i tilfælde af striktur.

Sklerodermi kan reducere motilitet overalt i mave -tarmkanalen. Den mest almindelige kilde til nedsat motilitet er spiserøret og den nedre esophageal sfinkter, hvilket fører til dysfagi og brystsmerter. Efterhånden som sklerodermien skrider frem, kan esophageal involvering fra abnormiteter i nedsat motilitet forværres på grund af progressiv fibrose (ardannelse). Hvis dette ikke efterlades, kan syre fra maven bakke op i spiserøret, hvilket forårsager spiserør og gastroøsofageal reflukssygdom . Yderligere ardannelse fra syreskader på den nedre spiserør fører mange gange til udviklingen af ​​fibrotisk indsnævring, også kendt som strikturer, som kan behandles ved dilatation, og Barretts spiserør .

Hos patienter med neuromuskulære lidelser, især progressiv systemisk sklerose og visceral myopati, er tolvfingertarmen ofte involveret. Dilatation kan forekomme, hvilket ofte er mere udtalt i anden, tredje og fjerde del. Det udvidede tolvfingertarm kan være langsomt til at tømme, og det groft udvidede, atoniske organ kan producere en sumpeffekt.

Den tyndtarmen kan også blive involveret, hvilket fører til bakteriel overvækst og malabsorption af galdesalte , fedtstoffer , kulhydrater , proteiner og vitaminer . Den kolon kan være involveret, og kan forårsage pseudo-obstruktion eller iskæmisk colitis .

Sjældnere komplikationer omfatter pneumatose cystoides intestinalis eller gaslommer i tarmvæggen, bredmundet diverticula i tyktarmen og spiserøret og leverfibrose . Patienter med alvorlig gastrointestinal involvering kan blive dybt underernærede .

Sklerodermi kan også være forbundet med gastrisk antral vaskulær ektasi , også kendt som "vandmelonmave". Dette er en tilstand, hvor atypiske blodkar formerer sig, sædvanligvis i et radielt symmetrisk mønster omkring pylorus i maven. Det kan være en årsag til øvre gastrointestinal blødning eller jernmangelanæmi hos patienter med sklerodermi.

Nyrer
Mikrograf, der viser trombotisk mikroangiopati , det histomorfologiske fund set ved sklerodermi nyrekrise, nyrebiopsi , PAS -plet

Nyreinddragelse i sklerodermi betragtes som en dårlig prognostisk faktor og ofte en dødsårsag.

Den vigtigste kliniske komplikation af sklerodermi, der involverer nyrerne, er sklerodermi nyrekrise (SRC), hvis symptomer er malign hypertension (højt blodtryk med tegn på akut organskade), hyperreninæmi (høje reninniveauer), azotæmi (nyresvigt med akkumulering af affaldsstoffer i blodet) og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi (ødelæggelse af røde blodlegemer). Bortset fra det høje blodtryk kan hæmaturi (blod i urinen) og proteinuri (proteintab i urinen) være tegn på SRC.

Tidligere var SRC næsten ensartet dødelig. Selvom resultaterne er forbedret betydeligt ved brug af ACE -hæmmere , er prognosen ofte bevogtet, da et betydeligt antal patienter er ildfaste over for behandling og udvikler nyresvigt . Omkring 7–9% af alle diffuse kutane sklerodermipatienter udvikler nyrekrise på et eller andet tidspunkt i løbet af deres sygdom. Patienter med hurtig hudinddragelse har den højeste risiko for nyrekomplikationer. Det er mest almindeligt ved diffus kutan sklerodermi og er ofte forbundet med antistoffer mod RNA -polymerase (i 59% af tilfældene). Mange fortsætter til dialyse, selvom dette kan stoppes inden for tre år i cirka en tredjedel af tilfældene. Højere alder og (paradoksalt nok) et lavere blodtryk ved præsentationen gør dialyse mere tilbøjelig til at være nødvendig.

Behandlinger for SRC omfatter ACE -hæmmere. Profylaktisk brug af ACE -hæmmere anbefales i øjeblikket ikke, da nyere data tyder på en dårligere prognose hos patienter behandlet med disse lægemidler før udviklingen af ​​nyrekrise. Det vides, at transplanterede nyrer er ramt af sklerodermi, og patienter med tidlig nyresygdom (inden for et år efter sclerodermi-diagnosen) menes at have den største risiko for tilbagefald.

Årsager

Ingen klar årsag til sklerodermi og systemisk sklerose er blevet identificeret. Genetisk disposition synes at være begrænset, da genetisk konkordans er lille; stadig ses en familiær disposition for autoimmun sygdom ofte. Polymorfismer i COL1A2 og TGF-β1 kan påvirke sværhedsgraden og udviklingen af ​​sygdommen. Bevis, der implicerer cytomegalovirus (CMV) som den oprindelige epitop for immunreaktionen, er begrænset, ligesom parvovirus B19. Organiske opløsningsmidler og andre kemiske midler er blevet forbundet med sklerodermi.

En af de formodede mekanismer bag det autoimmune fænomen er tilstedeværelsen af mikrokimerisme , dvs. fosterceller, der cirkulerer i moderblod, og som udløser en immunreaktion over for det, der opfattes som fremmed materiale.

En tydelig form for sklerodermi og systemisk sklerose kan udvikle sig hos patienter med kronisk nyresvigt . Denne form, nefrogen fibrosing dermopati eller nefrogen systemisk fibrose, er blevet forbundet med eksponering for gadolinium -indeholdende radiokontrast .

Bleomycin (et kemoterapeutisk middel) og muligvis taxankemoterapi kan forårsage sklerodermi, og erhvervsmæssig eksponering for opløsningsmidler har været forbundet med en øget risiko for systemisk sklerose.

Patofysiologi

Overproduktion af kollagen menes at skyldes en autoimmun dysfunktion, hvor immunsystemet begynder at angribe kromosomernes kinetochore . Dette ville føre til genetisk funktionsfejl i nærliggende gener. T -celler ophobes i huden; disse menes at udskille cytokiner og andre proteiner, der stimulerer kollagenaflejring. Stimulering af fibroblasten synes især at være afgørende for sygdomsprocessen, og undersøgelser er konvergeret om de potentielle faktorer, der forårsager denne effekt.

Fibroblaster

En væsentlig spiller i processen transformerer vækstfaktor (TGFβ). Dette protein ser ud til at være overproduceret, og fibroblasten (muligvis som reaktion på andre stimuli) overudtrykker også receptoren for denne mediator. En intracellulær vej (bestående af SMAD2 / SMAD3 , SMAD4 og inhibitoren SMAD7 ) er ansvarlig for det sekundære messenger -system, der inducerer transkription af proteiner og enzymer, der er ansvarlige for kollagenaflejring. Sp1 er en transkriptionsfaktor, der er mest undersøgt i denne sammenhæng. Bortset fra TGFβ har bindevævsvækstfaktor (CTGF) en mulig rolle. Faktisk er en almindelig CTGF -genpolymorfisme til stede på et øget niveau ved systemisk sklerose.

Skader på endotel er en tidlig abnormitet i udviklingen af ​​sklerodermi, og dette synes også at skyldes kollagenakkumulering af fibroblaster, selvom direkte ændringer af cytokiner, trombocytadhæsion og en type II overfølsomhedsreaktion på samme måde har været impliceret. Øget endothelin og nedsat vasodilatation er blevet dokumenteret.

Jimenez og Derk beskriver tre teorier om udviklingen af ​​sklerodermi:

  • Abnormaliteterne skyldes primært et fysisk middel, og alle andre ændringer er sekundære eller reaktive over for denne direkte fornærmelse.
  • Den indledende hændelse er fetomaternal celleoverførsel, der forårsager mikrokimerisme, med en anden summativ årsag (f.eks. Miljø), der fører til den faktiske udvikling af sygdommen.
  • Fysiske årsager fører til fænotypiske ændringer i modtagelige celler (f.eks. På grund af genetisk sammensætning), som derefter bevirker DNA -ændringer, der ændrer cellernes adfærd.

Diagnose

I 1980 blev American College of Rheumatology enige om diagnostiske kriterier for sklerodermi.

Diagnosen er ved klinisk mistanke, tilstedeværelse af autoantistoffer (specifikt anticentromere og anti-scl70/ antitopoisomerase antistoffer ) og lejlighedsvis ved biopsi. Af antistofferne har 90% et påviseligt antinukleært antistof . Anticentromere-antistof er mere almindeligt i den begrænsede form (80-90%) end i den diffuse form (10%), og anti-scl70 er mere almindelig i den diffuse form (30-40%) og hos afroamerikanske patienter (som er mere modtagelige for den systemiske form).

Andre tilstande kan efterligne systemisk sklerose ved at forårsage hærdning af huden. Diagnostiske antydninger om, at en anden lidelse er ansvarlig, omfatter fravær af Raynauds fænomen, mangel på abnormiteter i huden på hænderne, mangel på indre organinddragelse og et normalt antinukleært antistoftestresultat.

Behandling

Der kendes ingen kur mod sklerodermi, selvom der findes behandlinger for nogle af symptomerne, herunder lægemidler, der blødgør huden og reducerer betændelse. Nogle patienter kan have fordel af udsættelse for varme. Helhedsorienteret pleje af patienter omfattende patientuddannelse, der er skræddersyet til patienternes uddannelsesniveau, er nyttig i betragtning af sygdommens symptomer og fremskridt.

Aktuelt/symptomatisk

Aktuel behandling af hudforandringer af sklerodermi ændrer ikke sygdomsforløbet, men kan forbedre smerter og sårdannelse. En række ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler , såsom naproxen , kan bruges til at lindre smertefulde symptomer. Fordelen ved steroider som prednison er begrænset. Episoder af Raynauds fænomen reagerer undertiden på nifedipin eller andre calciumkanalblokkere; alvorlig digital ulceration kan reagere på prostacyclin -analog iloprost , og den dobbelte endotelin-receptorantagonist bosentan kan være gavnligt for Raynauds fænomen. Hudtæthed kan behandles systemisk med methotrexat og ciclosporin . og hudtykkelsen kan behandles med penicillamin.

Nyre sygdom

Sklerodermi nyrekrise (SRC) er en livstruende komplikation af systemisk sklerose, der kan være den første manifestation af sygdommen. Nyre vaskulær skade (skyldes delvis kollagenaflejring) fører til nyreiskæmi, hvilket resulterer i aktivering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS). Dette øger blodtrykket og beskadiger yderligere nyrens vaskulatur, hvilket forårsager en ond cirkel med forværret hypertension og nedsat nyrefunktion (f.eks. Forhøjet kreatinin, ødem). Hypertensiv nødsituation med endorgans dysfunktion (f.eks. Encefalopati, retinal blødning) er almindelig. Trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi kan ses. Urinalyse er normalt normal, men kan vise mild proteinuri som hos denne patient; kast er uventede.

Grundlaget for terapien for SRC omfatter ACE -hæmmere, som reducerer RAAS -aktivitet og forbedrer nyrefunktionen og blodtrykket. Kortvirkende ACE-hæmmere (typisk captopril) bruges, fordi de hurtigt kan uptitreres. Et forhøjet serumkreatininniveau er ikke en kontraindikation for ACE -hæmmere i denne population, og små stigninger i kreatinin er almindelige under initiering af lægemiddel.

Sklerodermi nyrekrise, forekomsten af akut nyreskade og malign hypertension (meget højt blodtryk med tegn på organskade) hos mennesker med sklerodermi behandles effektivt med lægemidler fra klassen af ​​ACE -hæmmere. Fordelen ved ACE -hæmmere strækker sig selv til dem, der skal begynde dialyse for at behandle deres nyresygdom, og kan give tilstrækkelig fordel til at tillade afbrydelse af nyreerstatningsterapi.

Lungesygdom

Aktiv alveolitis behandles ofte med pulser af cyclophosphamid , ofte sammen med en lille dosis steroider. Fordelen ved denne intervention er beskeden.

Pulmonal hypertension kan behandles med epoprostenol , treprostinil , bosentan og muligvis aeroliseret iloprost. Nintedanib blev godkendt til brug i United States Food and Drug Administration den 6. september 2019 for at bremse nedgangen i lungefunktionen hos patienter med systemisk sklerose-associeret interstitiel lungesygdom (SSc-ILD).

Andet

Nogle beviser indikerer, at plasmaferese (terapeutisk plasmaudveksling) kan bruges til at behandle den systemiske form for sklerodermi. I Italien er det en regeringsgodkendt behandlingsmulighed. Dette gøres ved at udskifte blodplasma med en væske bestående af albumin , og menes at holde sygdommen i skak ved at reducere cirkulationen af ​​sklerodermi autoantistoffer.

Epidemiologi

Systemisk sklerodermi er en sjælden sygdom med en årlig forekomst, der varierer i forskellige populationer. Estimater for forekomst (nye tilfælde pr. Million mennesker) spænder fra 3,7 til 43 i Storbritannien og Europa, 7,2 i Japan, 10,9 i Taiwan, 12,0 til 22,8 i Australien, 13,9 til 21,0 i USA og 21,2 i Buenos Aires. Intervallet for topstart starter ved 30 år og slutter ved 50 år.

Globalt varierer estimater af prævalens fra 31,0 til 658,6 berørte mennesker pr. Million. Systemisk sklerose har et forhold mellem hun og mand på 3: 1 (8: 1 i midten til sene fødedygtige år). Forekomsten er dobbelt så høj blandt afroamerikanere. De Choctaw indianere i Oklahoma har den højeste forekomst i verden (469 per 100.000).

Sygdommen har en eller anden arvelig forbindelse. Det kan også skyldes en immunreaktion over for et virus ( molekylær efterligning ) eller af toksiner.

Samfund og kultur

Støttegrupper

Juvenile Scleroderma Network er en organisation dedikeret til at levere følelsesmæssig støtte og uddannelsesmæssig information til forældre og deres børn, der lever med juvenil sklerodermi, støtte pædiatrisk forskning for at identificere årsagen til og kuren for ung sklerodermi og øge offentlighedens bevidsthed.

I USA er Scleroderma Foundation dedikeret til at øge bevidstheden om sygdommen og hjælpe dem, der er ramt.

De Sklerodermi Research Foundation sponsorer forskning i tilstanden. Komiker og tv -præsentant Bob Saget , bestyrelsesmedlem i SRF, instruerede 1996 TV -tv -filmen For Hope med Dana Delany i hovedrollen , der skildrer en ung kvinde, der er dødeligt ramt af sklerodermi; filmen var baseret på oplevelserne fra Sagets søster Gay.

Scleroderma og Raynauds Storbritannien er en britisk velgørenhedsorganisation dannet ved fusion af to mindre organisationer i 2016 for at yde støtte til mennesker med sklerodermi og finansiere forskning i tilstanden.

Prognose

En undersøgelse fra 2018 placerede 10-årige overlevelsesrater på 88%uden differentiering baseret på undertype. Diffus systemisk sklerose, indre organkomplikationer og ældre alder ved diagnosen er forbundet med dårligere prognoser.

Forskning

I betragtning af vanskelighederne ved behandling af sklerodermi, er behandlinger med et mindre evidensgrundlag ofte forsøgt at kontrollere sygdommen. Disse omfatter antithymocytglobulin og mycophenolatmofetil ; nogle rapporter har vist forbedringer i hudsymptomer samt forsinket udviklingen af ​​systemisk sygdom, men ingen har været udsat for store kliniske forsøg.

Autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) er baseret på antagelsen om, at autoimmune sygdomme såsom systemisk sklerose opstår, når immunsystemets hvide blodlegemer angriber kroppen. I denne behandling ekstraheres stamceller fra patientens blod og opbevares for at bevare dem. Patientens hvide blodlegemer ødelægges med cyclofosfamid og kaninantistoffer mod de hvide blodlegemer. Derefter returneres det lagrede blod til patientens blodbane for at rekonstruere et sundt blod og immunsystem, der ikke vil angribe kroppen. Resultaterne af et fase III-forsøg, Autologous Stem Cell Transplantation International Scleroderma (ASTIS) -forsøg med 156 patienter, blev offentliggjort i 2014. HSCT har selv en høj behandlingsdødelighed, så i det første år overlevede patienterne i behandlingsgruppe var lavere end placebogruppen, men ved udgangen af ​​10 år var overlevelsen i behandlingsgruppen signifikant højere. Forfatterne konkluderede, at HSCT kunne være effektiv, hvis den var begrænset til patienter, der var sunde nok til at overleve HSCT selv. Derfor bør HSCT gives tidligt i sygdommens forløb, før det skader. Patienter med hjertesygdomme og patienter, der røg cigaretter, var mindre tilbøjelige til at overleve. Et andet forsøg, stamcelletransplantation vs cyclophosphamid (SCOT) forsøg, er i gang.

Referencer

eksterne links

Klassifikation
Eksterne ressourcer