T -celle - T cell

T -lymfocytcelle
Scannende elektronmikrograf af en menneskelig T -celle
Scanningelektronmikrograf af en rød blodlegeme (venstre), en blodplade (i midten) og en T -lymfocyt (til højre); farvet
detaljer
System	Immunsystem
Identifikatorer
Latin	lymfocytus T
MeSH	D013601
TH	H2.00.04.1.02007
FMA	62870
Anatomiske termer for mikroanatomi [ rediger på Wikidata ]

En T -celle er en type lymfocyt . T -celler er en af ​​de vigtige hvide blodlegemer i immunsystemet og spiller en central rolle i det adaptive immunrespons . T-celler kan skelnes fra andre lymfocytter ved tilstedeværelsen af ​​en T-celle receptor (TCR) på deres celleoverflade .

T -celler er født fra hæmatopoietiske stamceller , der findes i knoglemarven. Udviklende T -celler migrerer derefter til tymuskirtlen for at modnes. T -celler får deres navn fra dette organ, hvor de udvikler sig (eller modnes). Efter migration til thymus modnes forløbercellerne til flere forskellige typer T -celler. T -celledifferentiering fortsætter også, efter at de har forladt thymus. Grupper af specifikke, differentierede T -celletyper har en række vigtige funktioner til at kontrollere og forme immunresponset .

En af disse funktioner er immunmedieret celledød , og den udføres af to store undertyper: CD8+ "killer" og CD4+ "hjælper" T-celler. (Disse er opkaldt efter tilstedeværelsen af ​​celleoverfladeproteinerne CD8 eller CD4 .) CD8+ T-celler, også kendt som "dræber-T-celler", er cytotoksiske -det betyder, at de er i stand til direkte at dræbe virusinficerede celler samt kræftceller. CD8+ T -celler er også i stand til at bruge små signalproteiner, kendt som cytokiner , til at rekruttere andre celletyper ved montering af et immunrespons. En anden population af T -celler, CD4 + T -cellerne, fungerer som "hjælperceller". I modsætning til CD8+ dræber T -celler fungerer disse CD4+ hjælper T -celler ved indirekte at dræbe celler identificeret som fremmede: de afgør, om og hvordan andre dele af immunsystemet reagerer på en bestemt, opfattet trussel. Hjælper T -celler bruger også cytokinsignalering til direkte at påvirke regulatoriske B -celler og andre cellepopulationer indirekte.

Regulerende T -celler er endnu en særskilt population af T -celler, der tilvejebringer den kritiske tolerancemekanisme , hvorved immunceller er i stand til at skelne invaderende celler fra "selv". Dette forhindrer immunceller i at reagere uhensigtsmæssigt mod egne celler, kendt som en " autoimmun " reaktion. Af denne grund er disse regulatoriske T -celler også blevet kaldt "suppressor" T -celler. Disse samme regulatoriske T-celler kan også co-optages af kræftceller for at forhindre genkendelse af og et immunrespons mod tumorceller.

Udvikling

Oprindelse, tidlig udvikling og migration til thymus

Alle T-celler stammer fra c-kit ⁺ Sca1 ⁺ hæmatopoietiske stamceller (HSC), der findes i knoglemarven. I nogle tilfælde kan oprindelsen være føtal lever under embryonal udvikling. HSC differentieres derefter til multipotente progenitorer (MPP), som bevarer potentialet til at blive både myeloid- og lymfoide celler. Differentieringsprocessen fortsætter derefter til en fælles lymfoide progenitor (CLP), som kun kan differentiere sig til T-, B- eller NK -celler. Disse CLP -celler vandrer derefter via blodet til thymus, hvor de trænger ind. De tidligste celler, der ankom til thymus, betegnes dobbeltnegative, da de hverken udtrykker CD4- eller CD8- co-receptoren. De nyankomne CLP -celler er CD4 ^- CD8 ^- CD44 ⁺ CD25 ^- ckit ⁺ celler og betegnes tidlige thymiske stamceller (ETP). Disse celler vil derefter gennemgå en divisionsrunde og nedregulere c-kit og betegnes DN1-celler.

TCR udvikling

Et kritisk trin i T -cellemodning er at lave en funktionel T -celle receptor (TCR). Hver moden T -celle vil i sidste ende indeholde en unik TCR, der reagerer på et tilfældigt mønster, så immunsystemet kan genkende mange forskellige typer patogener.

TCR består af to hovedkomponenter, alfa- og betakæderne. Disse indeholder begge tilfældige elementer designet til at producere en lang række forskellige TCR'er, men skal derfor også testes for at sikre, at de overhovedet fungerer. For det første forsøger T -celler at oprette en funktionel betakæde og tester den mod en mock alfakæde. Derefter forsøger de at skabe en funktionel alfakæde. Når en fungerende TCR er blevet produceret, skal T -celler derefter vise, at deres TCR kan genkende kroppens MHC -kompleks (positiv selektion), og at den ikke reagerer på selvproteiner (negativ selektion).

TCR-Beta-valg

På DN2-stadiet (CD44 ⁺ CD25 ⁺ ) opregulerer celler rekombinationsgenerne RAG1 og RAG2 og omarrangerer TCRβ-locus, der kombinerer VDJ og konstante regiongener i et forsøg på at skabe en funktionel TCRβ-kæde. Når den udviklende thymocyt skrider frem til DN3-stadiet (CD44 ^- CD25 ⁺ ), udtrykker T-cellen en invariant a-kæde kaldet pre-Tα sammen med TCRβ-genet. Hvis den omlejrede β-kæde med succes parrer sig med den invariante α-kæde, frembringes der signaler, som ophører med omlejring af β-kæden (og dæmper den alternative allel). Selvom disse signaler kræver denne pre-TCR ved celleoverfladen, er de uafhængige af ligandbinding til pre-TCR. Hvis præ-TCR former, så cellen nedregulerer CD25 og betegnes en DN4 celle (CD25 ^- CD44 ^- ). Disse celler undergår derefter en runde med spredning og begynder at omarrangere TCRα-locus.

Positivt udvalg

Dobbelt-positive thymocytter (CD4 ⁺ /CD8 ⁺ ) migrerer dybt ind i tymisk cortex , hvor de præsenteres for selvantigener . Disse selvantigener udtrykkes af thymiske kortikale epitelceller på MHC- molekyler på overfladen af ​​kortikale epitelceller. Kun de thymocytter, der interagerer med MHC-I eller MHC-II, vil modtage et vigtigt "overlevelsessignal". Alt det, der ikke kan (hvis de ikke interagerer stærkt nok), dør ved "død ved omsorgssvigt" (intet overlevelsessignal). Denne proces sikrer, at de udvalgte T -celler vil have en MHC -affinitet, der kan tjene nyttige funktioner i kroppen (dvs. cellerne skal være i stand til at interagere med MHC- og peptidkomplekser for at påvirke immunresponser). Langt de fleste udviklende thymocytter dør under denne proces. Processen med positiv udvælgelse tager et antal dage.

En tymocyt skæbne bestemmes under positiv selektion. Dobbeltpositive celler (CD4 ⁺ /CD8 ⁺ ), der interagerer godt med MHC klasse II molekyler, vil i sidste ende blive CD4 ⁺ celler, hvorimod thymocytter, der interagerer godt med MHC klasse I molekyler, modnes til CD8 ⁺ celler. AT-celle bliver til en CD4 ⁺ -celle ved at nedregulere ekspression af dens CD8-celleoverfladereceptorer. Hvis cellen ikke mister sit signal, vil den fortsætte med at nedregulere CD8 og blive til en CD4 ⁺ , enkelt positiv celle.

Denne proces fjerner ikke thymocytter, der kan forårsage autoimmunitet . De potentielt autoimmune celler fjernes ved processen med negativ selektion, som forekommer i tymisk medulla (diskuteret nedenfor).

Negativt valg

Negativ selektion fjerner thymocytter, der er i stand til stærkt at binde med "selv" MHC -peptider. Thymocytter, der overlever positiv selektion, vandrer mod grænsen af ​​cortex og medulla i thymus. Mens de er i medulla, præsenteres de igen for et selvantigen præsenteret på MHC-komplekset af medullære thymiske epitelceller (mTEC'er). mTEC'er skal være AIRE ⁺ for korrekt at udtrykke selvantigener fra alle væv i kroppen på deres MHC klasse I-peptider. Nogle mTEC'er fagocyteres af thymiske dendritiske celler; dette giver mulighed for præsentation af selvantigener på MHC klasse II molekyler (positivt udvalgte CD4 ⁺ celler skal interagere med MHC klasse II molekyler, således skal APC'er, der besidder MHC klasse II, være til stede for CD4 ⁺ T-celle negativ selektion). Thymocytter, der interagerer for stærkt med selvantigenet, modtager et apoptotisk signal, der fører til celledød. Nogle af disse celler er imidlertid udvalgt til at blive Treg -celler. De resterende celler forlader thymus som modne naive T -celler , også kendt som nylige thymiske emigranter. Denne proces er en vigtig komponent i central tolerance og tjener til at forhindre dannelse af selvreaktive T-celler, der er i stand til at inducere autoimmune sygdomme i værten.

β-selektion er det første kontrolpunkt, hvor T-cellerne, der er i stand til at danne en funktionel pre-TCR med en invariant alfakæde og en funktionel betakæde, får lov til at fortsætte udviklingen i thymus. Dernæst kontrollerer positiv selektion, at T-celler med succes har omlagt deres TCRα-locus og er i stand til at genkende peptid-MHC-komplekser med passende affinitet. Negativ selektion i medulla udsletter derefter T-celler, der binder for stærkt til selvantigener udtrykt på MHC-molekyler. Disse udvælgelsesprocesser giver mulighed for immunitetens tolerance over for sig selv. Typiske T-celler, der forlader thymus (via corticomedullary junction) er selvbegrænsede, selvtolerante og enkelt positive.

Thymisk output

Omkring 98% af thymocytter dør under udviklingsprocesserne i thymus ved enten at mislykkes med positiv selektion eller negativ selektion, hvorimod de andre 2% overlever og forlader thymus for at blive modne immunkompetente T -celler. Thymus bidrager med færre celler, efterhånden som en person ældes. Da thymus krymper med omkring 3% om året i løbet af middelalderen, sker der et tilsvarende fald i den thymiske produktion af naive T -celler , hvilket efterlader perifer T -celleudvidelse og regenerering til at spille en større rolle i beskyttelsen af ​​ældre mennesker.

Typer af T -celler

T -celler grupperes i en række undersæt baseret på deres funktion. CD4 og CD8 T -celler udvælges i thymus, men undergår yderligere differentiering i periferien til specialiserede celler, der har forskellige funktioner. T -celleundergrupper blev oprindeligt defineret efter funktion, men har også tilhørende gen- eller proteinekspressionsmønstre.

Skildring af de forskellige centrale undergrupper af CD4-positive T-celler med tilsvarende tilhørende cytokiner og transkriptionsfaktorer.

Konventionelle adaptive T -celler

Hjælper CD4+ T -celler

T -hjælperceller ( _TH -celler) hjælper andre lymfocytter, herunder modning af B -celler til plasmaceller og B -hukommelsesceller og aktivering af cytotoksiske T -celler og makrofager . Disse celler er også kendt som CD4 ⁺ T -celler, da de udtrykker CD4 -glycoproteinet på deres overflader. Hjælper T-celler bliver aktiveret, når de præsenteres med peptid- antigener af MHC klasse II- molekyler, som udtrykkes på overfladen af antigenpræsenterende celler (APC'er). Når de er aktiveret, deler de sig hurtigt og udskiller cytokiner, der regulerer eller hjælper immunresponset. Disse celler kan differentiere sig til en af ​​flere undertyper, som har forskellige roller. Cytokiner leder T -celler ind i bestemte undertyper.

Cytotoksiske CD8+ T -celler

Superopløsningsbillede af en gruppe af cytotoksiske T -celler, der omgiver en kræftcelle

Cytotoksiske T-celler (T _C- celler, CTL'er, T-dræberceller, dræber-T-celler) ødelægger virusinficerede celler og tumorceller og er også impliceret i transplantatafstødning . Disse celler defineres ved ekspression af CD8 -proteinet på deres celleoverflade. Cytotoksiske T-celler genkender deres mål ved at binde sig til korte peptider (8-11 aminosyrer i længden) forbundet med MHC klasse I- molekyler, der er til stede på overfladen af ​​alle kernede celler. Cytotoksiske T-celler producerer også de centrale cytokiner IL-2 og IFNy. Disse cytokiner påvirker effektorfunktionerne i andre celler, især makrofager og NK -celler.

Hukommelse T -celler

Antigen-naive T-celler udvides og differentieres til hukommelse og effektor-T-celler, efter at de støder på deres beslægtede antigen inden for konteksten af ​​et MHC-molekyle på overfladen af ​​en professionel antigenpræsenterende celle (f.eks. En dendritisk celle). Passende co-stimulering skal være til stede på tidspunktet for antigenmøde for at denne proces kan forekomme. Historisk troede man, at hukommelses -T -celler tilhørte enten effektoren eller de centrale hukommelsessubtyper, hver med deres eget særskilte sæt celleoverflademarkører (se nedenfor). Efterfølgende blev adskillige nye populationer af hukommelses-T-celler opdaget, herunder vævs-residente hukommelses-T (Trm) -celler, stammehukommelses-TSCM-celler og virtuelle hukommelses-T-celler. Det eneste samlende tema for alle hukommelses-T-celletyper er, at de har lang levetid og hurtigt kan udvide sig til et stort antal effektor-T-celler ved re-eksponering for deres beslægtede antigen. Ved denne mekanisme giver de immunsystemet "hukommelse" mod tidligere stødte patogener. Hukommelse T -celler kan enten være CD4 ⁺ eller CD8 ⁺ og udtrykke normalt CD45RO .

Hukommelse T -celletyper:

• Central hukommelse T-celler (T _CM- celler) udtrykker CD45RO, CC-kemokinreceptor type 7 (CCR7) og L-selectin (CD62L). Central hukommelse T -celler har også mellemliggende til høj ekspression af CD44 . Denne hukommelses -subpopulation findes almindeligvis i lymfeknuderne og i den perifere cirkulation. (Bemærk- CD44-udtryk bruges normalt til at skelne murine naive fra hukommelses-T-celler).
• Effektorhukommelses T-celler (T _EM- celler og T _EMRA- celler) udtrykker CD45RO, men mangler ekspression af CCR7 og L-selectin . De har også mellem- til høj ekspression af CD44 . Disse hukommelses-T-celler mangler lymfeknude-homing-receptorer og findes således i den perifere cirkulation og væv. T _EMRA står for terminalt differentierede effektorhukommelsesceller der udtrykker CD45RA igen, hvilket normalt er en markør på naive T-celler.
• Vævsresident -hukommelse T -celler (T _RM ) optager væv (hud, lunge osv.) Uden at recirkulere. En celleoverflademarkør, der har været forbundet med T _RM, er intern αeβ7, også kendt som CD103.
• Virtuelle hukommelses T -celler adskiller sig fra de andre hukommelsesundergrupper ved, at de ikke stammer fra en stærk klonal ekspansionshændelse. Selv om denne befolkning som helhed er rigelig inden for den perifere cirkulation, bor individuelle T -cellekloner for virtuel hukommelse ved relativt lave frekvenser. En teori er, at homeostatisk spredning giver anledning til denne T -cellepopulation. Selvom CD8 virtuelle hukommelses T -celler var de første, der blev beskrevet, er det nu kendt, at der også findes virtuelle CD4 -hukommelsesceller.

Regulerende CD4+ T -celler

Regulerende T -celler er afgørende for opretholdelsen af immunologisk tolerance . Deres vigtigste rolle er at lukke T-cellemedieret immunitet mod slutningen af ​​en immunreaktion og undertrykke autoreaktive T-celler, der undslap processen med negativ selektion i thymus.

To hovedklasser af CD4 ⁺ T _reg celler er blevet beskrevet - FOXP3 ⁺ T _reg celler og FOXP3 ^- T _reg celler.

Regulerende T -celler kan udvikle sig enten under normal udvikling i thymus og er derefter kendt som thymiske Treg -celler eller kan induceres perifert og kaldes perifert afledte Treg -celler. Disse to undergrupper blev tidligere kaldt henholdsvis "naturligt forekommende" og "adaptive" (eller "induceret"). Begge undersæt kræver ekspression af transkriptionsfaktoren FOXP3, som kan bruges til at identificere cellerne. Mutationer af FOXP3 -genet kan forhindre regulatorisk T -celleudvikling og forårsage den fatale autoimmune sygdom IPEX .

Flere andre typer T -celler har undertrykkende aktivitet, men udtrykker ikke FOXP3 konstitutivt. Disse omfatter Tr1 og Th3 celler, der menes at stamme under en immunreaktion og virker ved at producere undertrykkende molekyler. Tr1-celler er forbundet med IL-10, og Th3-celler er forbundet med TGF-beta . For nylig er Treg17 -celler blevet tilføjet til denne liste.

Medfødte T-celler

Medfødte-lignende T-celler eller ukonventionelle T-celler repræsenterer nogle undergrupper af T-celler, der opfører sig anderledes i immunitet. De udløser hurtige immunresponser, uanset det store histokompatibilitetskompleks (MHC) udtryk, i modsætning til deres konventionelle modstykker (CD4 T -hjælperceller og CD8 -cytotoksiske T -celler), som er afhængige af genkendelse af peptidantigener i forbindelse med MHC -molekylet. Samlet set er der tre store populationer af ukonventionelle T -celler: NKT -celler, MAIT -celler og gammadelta T -celler. Nu er deres funktionelle roller allerede godt etableret i forbindelse med infektioner og kræft. Desuden oversættes disse T -celleundergrupper til mange behandlinger mod maligniteter, f.eks. Leukæmi.

Naturlig dræber T -celle

Naturlige dræber -T -celler (NKT -celler - ikke at forveksle med naturlige dræberceller i det medfødte immunsystem) bygger bro mellem det adaptive immunsystem og det medfødte immunsystem . I modsætning til konventionelle T -celler, der genkender proteinpeptidantigener præsenteret af store histokompatibilitetskompleks (MHC) molekyler, genkender NKT -celler glycolipidantigener præsenteret af CD1d . Når de er aktiveret, kan disse celler udføre funktioner tilskrevet både hjælper og cytotoksiske T -celler: cytokinproduktion og frigivelse af cytolytiske/celledrabende molekyler. De er også i stand til at genkende og eliminere nogle tumorceller og celler inficeret med herpesvira.

Slimhindeassocierede invariante T -celler

Slimhindeassocierede invariante T (MAIT) celler viser medfødte , effektorlignende kvaliteter. Hos mennesker findes MAIT -celler i blod, lever, lunger og slimhinde , der forsvarer sig mod mikrobiel aktivitet og infektion. Den MHC klasse I -lignende protein, MR1 , er ansvarlig for at præsentere bakterielt produceret vitamin B metabolitter MAIT celler. Efter præsentation af fremmed antigen ved MR1 udskiller MAIT-celler proinflammatoriske cytokiner og er i stand til at lysere bakterielt inficerede celler. MAIT-celler kan også aktiveres gennem MR1-uafhængig signalering. Ud over at have medfødte lignende funktioner understøtter denne T-celleundergruppe det adaptive immunrespons og har en hukommelseslignende fænotype. Endvidere menes MAIT -celler at spille en rolle ved autoimmune sygdomme , såsom multipel sklerose , gigt og inflammatorisk tarmsygdom , selvom der endnu ikke skal offentliggøres endelige beviser.

Gamma delta T -celler

Gamma delta T -celler (γδ T -celler) repræsenterer en lille delmængde af T -celler, der besidder en γδ TCR frem for αβ TCR på celleoverfladen. Størstedelen af ​​T -celler udtrykker αβ TCR -kæder. Denne gruppe af T -celler er meget mindre almindelig hos mennesker og mus (ca. 2% af de samlede T -celler) og findes hovedsageligt i tarmslimhinden i en population af intraepiteliale lymfocytter . Hos kaniner, får og kyllinger kan antallet af γδ T -celler være så højt som 60% af de totale T -celler. De antigene molekyler, der aktiverer γδ T -celler, er stadig stort set ukendte. Imidlertid er γδ T-celler ikke MHC-begrænsede og synes at være i stand til at genkende hele proteiner frem for at kræve, at peptider præsenteres af MHC-molekyler på APC'er . Nogle murine γδ T -celler genkender IB -molekyler af MHC -klasse. Menneskelige γδ T -celler, der anvender Vγ9- og Vδ2 -genfragmenterne, udgør den største γδ T -cellepopulation i perifert blod og er unikke ved, at de specifikt og hurtigt reagerer på et sæt ikke -peptidiske phosphorylerede isoprenoide forstadier, der i fællesskab hedder phosphoantigener , som er produceret af stort set alle levende celler. De mest almindelige phosphoantigener fra animalske og humane celler (herunder cancerceller) er isopentenylpyrophosphat (IPP) og dets isomer dimethylallylpyrophosphat (DMPP). Mange mikrober producerer den meget aktive forbindelse hydroxy-DMAPP ( HMB-PP ) og tilsvarende mononukleotidkonjugater ud over IPP og DMAPP. Planteceller producerer begge typer phosphoantigener. Lægemidler, der aktiverer humane Vγ9/Vδ2 T -celler, omfatter syntetiske phosphoantigener og aminobisphosphonater , som opregulerer endogene IPP/DMAPP.

Aktivering

T -lymfocytaktiveringsvejen: T -celler bidrager til immunforsvar på to store måder; nogle direkte og regulerende immunresponser; andre angriber direkte inficerede eller kræftceller.

Aktivering af CD4 ⁺ T-celler sker ved samtidig indgreb af T-celle-receptoren og et co-stimulatorisk molekyle (som CD28 eller ICOS ) på T-cellen af ​​det store histokompatibilitetskompleks (MHCII) peptid og co-stimulerende molekyler på APC. Begge er påkrævet til fremstilling af et effektivt immunrespons; i fravær af co-stimulering resulterer T-celle receptorsignalering alene i anergi . Signalveje nedstrøms fra co-stimulerende molekyler engagerer normalt PI3K- vejen, der genererer PIP3 ved plasmamembranen og rekrutterer PH-domæne, der indeholder signalmolekyler som PDK1, der er afgørende for aktivering af PKC-θ og eventuel IL-2- produktion. Optimal CD8 ⁺ T -cellersvar afhænger af CD4 ⁺ -signalering. CD4 ⁺ -celler er nyttige i den indledende antigene aktivering af naive CD8 T -celler og opretholder hukommelses -CD8 ⁺ T -celler i kølvandet på en akut infektion. Derfor kan aktivering af CD4 ⁺ T -celler være gavnlig for virkningen af ​​CD8 ⁺ T -celler.

Det første signal tilvejebringes ved binding af T -celle -receptoren til dets beslægtede peptid præsenteret på MHCII på en APC. MHCII er begrænset til såkaldte professionelle antigenpræsenterende celler , som dendritiske celler, B-celler og makrofager, for at nævne nogle få. Peptiderne præsenteret for CD8 ⁺ T -celler af MHC klasse I -molekyler er 8-13 aminosyrer lange; peptiderne, der præsenteres for CD4 ⁺ -celler af MHC klasse II -molekyler, er længere, sædvanligvis 12-25 aminosyrer lange, da enderne af bindingsspalten i MHC klasse II -molekylet er åbne.

Det andet signal kommer fra co -stimulering, hvor overfladereceptorer på APC induceres af et relativt lille antal stimuli, normalt produkter af patogener, men nogle gange nedbrydningsprodukter af celler, såsom nekrotiske legemer eller varmechokproteiner . Den eneste co-stimulerende receptor udtrykt konstitutivt af naive T-celler er CD28, så co-stimulering for disse celler kommer fra CD80- og CD86- proteinerne, der tilsammen udgør B7- proteinet (henholdsvis B7.1 og B7.2) på APC. Andre receptorer udtrykkes ved aktivering af T -cellen, såsom OX40 og ICOS, men disse afhænger stort set af CD28 for deres ekspression. Det andet signal giver T -cellen tilladelse til at reagere på et antigen. Uden den bliver T -cellen anerg , og det bliver vanskeligere for den at aktivere i fremtiden. Denne mekanisme forhindrer upassende reaktioner på mig selv, da selvpeptider normalt ikke vil blive præsenteret for passende co-stimulering. Når først en T -celle er blevet korrekt aktiveret (dvs. har modtaget signal et og signal to), ændrer den sin celleoverfladeekspression af en række forskellige proteiner. Markører for T-celleaktivering indbefatter CD69, CD71 og CD25 (også en markør for Treg-celler) og HLA-DR (en markør for human T-celleaktivering). CTLA-4-ekspression er også opreguleret på aktiverede T-celler, som igen udkonkurrerer CD28 til binding til B7-proteinerne. Dette er en kontrolpunktsmekanisme til at forhindre overaktivering af T -cellen. Aktiverede T -celler ændrer også deres celleoverflades glykosyleringsprofil.

Den T-cellereceptoren eksisterer som et kompleks af adskillige proteiner. Den egentlige T -celle receptor er sammensat af to separate peptidkæder, som er produceret af de uafhængige T -celle receptor alfa- og beta ( TCRα og TCRβ ) gener. De andre proteiner i komplekset er CD3 -proteiner: CD3εγ og CD3εδ heterodimerer og vigtigst af alt en CD3ζ -homodimer, der har i alt seks ITAM -motiver. ITAM-motiverne på CD3ζ kan phosphoryleres af Lck og til gengæld rekruttere ZAP-70 . Lck og/eller ZAP-70 kan også fosforylere tyrosinerne på mange andre molekyler, ikke mindst CD28, LAT og SLP-76 , hvilket muliggør sammenlægning af signalkomplekser omkring disse proteiner.

Fosforyleret LAT rekrutterer SLP-76 til membranen, hvor det derefter kan indbringe PLC-γ , VAV1 , Itk og potentielt PI3K . PLC-y spalter PI (4,5) P2 på membranens indre folder for at skabe de aktive mellemled diacylglycerol ( DAG ), inositol-1,4,5-trisphosphat ( IP3 ); PI3K virker også på PIP2 og phosphorylerer det for at producere phosphatidlyinositol-3,4,5-trisphosphat (PIP3). DAG binder og aktiverer nogle PKC'er. Vigtigst i T-celler er PKC-θ, kritisk for aktivering af transkriptionsfaktorerne NF-κB og AP-1. IP3 frigives fra membranen af ​​PLC-γ og diffunderer hurtigt for at aktivere calciumkanalreceptorer på ER , hvilket inducerer frigivelse af calcium til cytosolen. Lavt calcium i det endoplasmatiske retikulum forårsager STIM1 -klynge på ER -membranen og fører til aktivering af cellemembranen CRAC -kanaler, der tillader yderligere calcium at strømme ind i cytosolen fra det ekstracellulære rum. Dette aggregerede cytosoliske calcium binder calmodulin, som derefter kan aktivere calcineurin . Calcineurin aktiverer igen NFAT , som derefter translokerer til kernen. NFAT er en transkriptionsfaktor, der aktiverer transkriptionen af ​​et pleiotropisk sæt gener, mest bemærkelsesværdigt, IL-2, et cytokin, der fremmer langsigtet spredning af aktiverede T-celler.

PLC-γ kan også starte NF-KB-vejen . DAG aktiverer PKC-θ, som derefter phosphorylerer CARMA1, hvilket får det til at udfolde sig og fungere som et stillads. De cytosoliske domæner binder en adapter BCL10 via CARD (Caspase aktiverings- og rekrutteringsdomæner) domæner; der derefter binder TRAF6, som er ubiquitineret ved K63. Denne form for ubiquitination fører ikke til nedbrydning af målproteiner. Det tjener snarere til at rekruttere NEMO, IKKα og -β og TAB1-2/ TAK1. TAK 1 phosphorylerer IKK-β, som derefter phosphorylerer IκB, hvilket muliggør K48 ubiquitination: fører til proteasomal nedbrydning. Rel A og p50 kan derefter komme ind i kernen og binde NF-KB-responselementet. Dette kombineret med NFAT-signalering muliggør fuldstændig aktivering af IL-2-genet.

Mens aktivering i de fleste tilfælde er afhængig af TCR -genkendelse af antigen, er alternative veje til aktivering blevet beskrevet. For eksempel har cytotoksiske T -celler vist sig at blive aktiveret, når de målrettes af andre CD8 T -celler, hvilket fører til tolerance af sidstnævnte.

I foråret 2014 blev T-Cell Activation in Space (TCAS) eksperimentet lanceret til den internationale rumstation på SpaceX CRS-3- missionen for at undersøge, hvordan "mangler i det menneskelige immunsystem påvirkes af et mikrogravitationsmiljø".

T -celleaktivering moduleres af reaktive oxygenarter .

Antigen diskrimination

Et unikt træk ved T -celler er deres evne til at skelne mellem raske og unormale (f.eks. Inficerede eller kræftfremkaldende) celler i kroppen. Sunde celler udtrykker typisk et stort antal selvafledte pMHC på deres celleoverflade, og selvom T -celle -antigenreceptoren kan interagere med mindst en delmængde af disse selv -pMHC, ignorerer T -cellen generelt disse raske celler. Når disse samme celler indeholder lige små mængder af patogenafledt pMHC, er T -celler imidlertid i stand til at blive aktiveret og starte immunresponser. T -cellers evne til at ignorere raske celler, men reagerer, når de samme celler indeholder patogen (eller kræft) afledt pMHC er kendt som antigendiskriminering. De molekylære mekanismer, der ligger til grund for denne proces, er kontroversielle.

Klinisk betydning

Mangel

Årsager til T -cellemangel omfatter lymfocytopeni af T -celler og/eller defekter i funktionen af ​​individuelle T -celler. Fuldstændig mangel på T -cellefunktion kan skyldes arvelige tilstande såsom alvorlig kombineret immundefekt (SCID), Omenn syndrom og brusk -hårhypoplasi . Årsager til delvise utilstrækkeligheder i T-cellefunktionen omfatter erhvervet immundefekt syndrom (AIDS) og arvelige tilstande som DiGeorge syndrom (DGS), kromosomale brudssyndromer (CBS'er) og B-celle og T-celle kombinerede lidelser såsom ataksi-telangiectasia (AT ) og Wiskott -Aldrich syndrom (WAS).

De største bekymringer ved T -cellemangel er intracellulære patogener , herunder Herpes simplex -virus , Mycobacterium og Listeria . Også, svampeinfektioner er også mere almindelige og alvorlige i T-celle mangler.

Kræft

Kræft i T-celler betegnes T-cellelymfom og tegner sig for måske hvert tiende tilfælde af non-Hodgkin lymfom . De vigtigste former for T -cellelymfom er:

• Ekstranodalt T -cellelymfom
• Kutane T -cellelymfomer : Sézary syndrom og Mycosis fungoides
• Anaplastisk storcellet lymfom
• Angioimmunoblastisk T -cellelymfom

Udmattelse

T -celleudmattelse er en tilstand af dysfunktionelle T -celler. Det er kendetegnet ved progressivt tab af funktion, ændringer i transkriptionelle profiler og vedvarende ekspression af hæmmende receptorer. I første omgang mister cellerne deres evne til at producere IL-2 og TNFα efterfulgt af tab af høj proliferativ kapacitet og cytotoksisk potentiale, hvilket i sidste ende fører til deres sletning. Udmattede T -celler indikerer typisk højere niveauer af CD43 , CD69 og hæmmende receptorer kombineret med lavere ekspression af CD62L og CD127 . Udmattelse kan udvikle sig under kroniske infektioner, sepsis og kræft. Udmattede T -celler bevarer deres funktionelle udmattelse, selv efter gentagen antigeneksponering.

Under kronisk infektion og sepsis

T -celleudmattelse kan udløses af flere faktorer som vedvarende antigeneksponering og mangel på CD4 T -cellehjælp. Antigeneksponering påvirker også udmattelsesforløbet, fordi længere eksponeringstid og højere viral belastning øger sværhedsgraden af ​​T -celleudmattelse. Mindst 2-4 ugers eksponering er nødvendig for at etablere udmattelse. En anden faktor, der kan fremkalde udmattelse, er hæmmende receptorer, herunder programmeret celledødsprotein 1 (PD1), CTLA-4 , T-cellemembranprotein-3 (TIM3) og lymfocytaktiveringsgen 3-protein (LAG3). Opløselige molekyler, såsom cytokiner IL-10 eller TGF-β, er også i stand til at udløse udmattelse. Sidste kendte faktorer, der kan spille en rolle i T -celleudmattelse, er regulatoriske celler. Treg- celler kan være en kilde til IL-10 og TGF-β, og derfor kan de spille en rolle i T-celleudmattelse. Endvidere tilbageføres T -celleudmattelse efter udtømning af Treg -celler og blokering af PD1. T -celleudmattelse kan også forekomme under sepsis som følge af cytokinstorm. Senere efter det første septiske møde overtager antiinflammatoriske cytokiner og pro-apoptotiske proteiner for at beskytte kroppen mod skader. Sepsis bærer også høj antigenbelastning og betændelse. I dette stadie af sepsis øges udmattelsen af ​​T -celler. I øjeblikket er der undersøgelser, der sigter mod at udnytte hæmmende receptorblokader ved behandling af sepsis.

Under transplantation

Selvom T -celleudmattelse kan udvikle sig efter vedvarende antigeneksponering efter transplantattransplantation, opstår der lignende situation med alloantigen -tilstedeværelse. Det blev vist, at T -cellers respons formindskes over tid efter nyretransplantation. Disse data tyder på, at T -celleudmattelse spiller en vigtig rolle i tolerance over for et transplantat hovedsageligt ved udtømning af alloreaktive CD8 T -celler. Flere undersøgelser viste positiv effekt af kronisk infektion på accept af transplantat og dets langsigtede overlevelse medieret delvist af T-celleudmattelse. Det blev også vist, at modtager T -celleudmattelse giver tilstrækkelige betingelser for NK -celleoverførsel . Selvom der er data, der viser, at induktion af T -celleudmattelse kan være gavnlig for transplantation, har det også ulemper, blandt hvilke der kan tælles et øget antal infektioner og risikoen for tumorudvikling.

Under kræft

Under kræft spiller T -celleudmattelse en rolle i tumorbeskyttelse. Ifølge forskning kan nogle kræftassocierede celler såvel som tumorceller selv aktivt fremkalde T-celleudmattelse på tumorstedet. T -celleudmattelse kan også spille en rolle ved tilbagefald af kræft, som det blev vist på leukæmi. Nogle undersøgelser har antydet, at det er muligt at forudsige tilbagefald af leukæmi baseret på ekspression af hæmmende receptorer PD-1 og TIM-3 med T-celler. Mange eksperimenter og kliniske forsøg har fokuseret på immunkontrolblokkere i kræftterapi, hvoraf nogle af disse er godkendt som gyldige terapier, der nu er i klinisk brug. Hæmmende receptorer målrettet med disse medicinske procedurer er afgørende for T -celleudmattelse, og blokering af dem kan vende disse ændringer.

Se også

• Kimær antigenreceptor T -celle
• Tarmspecifik homing
• Immunoblast
• Immunosenescence
• Parafollikulær celle også kaldet C -celle

Referencer

eksterne links

• Immunobiologi , 5. udgave
• Immunsystemet på National Institute of Allergy and Infectious Diseases
• T-cell Group-Cardiff University