Tumorsuppressorgen - Tumor suppressor gene

Den cellecyklus . Mange tumorsuppressorer arbejder på at regulere cyklussen ved bestemte kontrolpunkter for at forhindre beskadigede celler i at replikere.

Et tumorsuppressorgen eller anti-onkogen er et gen, der regulerer en celle under celledeling og replikation. Hvis cellen vokser ukontrollabelt, vil det resultere i kræft . Når et tumorsuppressorgen er muteret, resulterer det i et tab eller nedsættelse af dets funktion. I kombination med andre genetiske mutationer kan dette give cellen mulighed for at vokse unormalt. Den funktionstab for disse gener kan være endnu mere markante i udviklingen af humane cancere, sammenlignet med aktivering af onkogener .

Tumorsuppressorgener (TSG'er) kan grupperes i følgende kategorier: viceværtsgener , portvogtergener og for nylig landscaper -gener. Viceværtsgener sikrer genomets stabilitet via DNA -reparation og efterfølgende ved mutation tillader mutationer at akkumulere. I mellemtiden regulerer portvogtergener direkte cellevækst ved enten at hæmme cellecyklusprogression eller inducere apoptose . Endelig regulerer landscaper -gener væksten ved at bidrage til det omgivende miljø, når muteret kan forårsage et miljø, der fremmer ureguleret spredning. Klassifikationsordningerne udvikler sig, efterhånden som der gøres medicinske fremskridt inden for områder, herunder molekylærbiologi , genetik og epigenetik .

Historie

Opdagelsen af onkogener og deres evne til at deregulere cellulære processer relateret til celleproliferation og udvikling dukkede først op i litteraturen i modsætning til tanken om tumorsuppressorgener. Ideen om genetisk mutation, der fører til øget tumorvækst, gav imidlertid plads til en anden mulig genetisk idé om gener, der spiller en rolle i faldende cellulær vækst og udvikling af celler. Denne idé blev ikke størknet, før eksperimenter af Henry Harris blev udført med somatisk cellehybridisering i 1969.

Inden for Dr. Harris 'eksperimenter blev tumorceller fusioneret med normale somatiske celler til fremstilling af hybridceller. Hver celle havde kromosomer fra begge forældre og efter vækst havde et flertal af disse hybridceller ikke evnen til at udvikle tumorer i dyr. Undertrykkelsen af tumorigenicitet i disse hybridceller fik forskere til at hypotese, at gener i den normale somatiske celle havde hæmmende handlinger for at stoppe tumorvækst. Denne indledende hypotese førte til sidst til opdagelsen af ​​det første klassiske tumorundertrykkende gen af Alfred Knudson , kendt som Rb -genet, som koder for retinoblastom -tumorsuppressorproteinet .

Alfred Knudson , en børnelæge og kræftgenetiker, foreslog, at for at udvikle retinoblastom kræves to allelle mutationer for at miste funktionelle kopier af begge Rb -generne for at føre til tumorigenicitet . Knudson observerede, at retinoblastom ofte udviklede sig tidligt i livet for yngre patienter i begge øjne, mens retinoblastom i nogle sjældnere tilfælde ville udvikle sig senere i livet og kun være ensidig. Dette unikke udviklingsmønster gjorde det muligt for Knudson og flere andre videnskabelige grupper i 1971 korrekt at antage, at den tidlige udvikling af retinoblastom skyldtes arv af et tab af funktionsmutation til et RB- kim-line-gen efterfulgt af en senere de novo-mutation på dets funktionelle Rb gen -allel . Den mere sporadiske forekomst af ensidig udvikling af retinoblastom blev antaget at udvikle sig meget senere i livet på grund af to de novo mutationer, der var nødvendige for fuldstændigt at miste tumorundertrykkende egenskaber. Dette fund dannede grundlaget for to-hit-hypotesen. For at verificere, at tab af funktion af tumorsuppressorgener forårsager øget tumorigenicitet , blev der foretaget interstitielle deletionsforsøg på kromosom 13q14 for at observere effekten af ​​at slette loci for Rb -genet. Denne sletning forårsagede øget tumorvækst i retinoblastom, hvilket tyder på, at tab eller inaktivering af et tumorsuppressorgen kan øge tumorigeniciteten .

To-hit hypotese

I modsætning til onkogener følger tumorsuppressorgener generelt to-hit-hypotesen , der angiver begge alleler, der koder for et bestemt protein, skal påvirkes, før en effekt manifesteres. Hvis kun en allel for genet er beskadiget, kan den anden stadig producere nok af det korrekte protein til at bevare den passende funktion. Med andre ord er mutante tumorsuppressoralleler normalt recessive , hvorimod mutante onkogene alleler typisk er dominerende .

Modeller af tumorundertrykkelse

Illustration af to-hit-hypotese

Foreslået af AG Knudson til tilfælde af retinoblastom. Han observerede, at 40% af amerikanske tilfælde var forårsaget af en mutation i kimlinjen. Berørte forældre kunne dog få børn uden sygdommen, men de upåvirkede børn blev forældre til børn med retinoblastom. Dette indikerer, at man kunne arve en muteret kimlinje, men ikke vise sygdommen. Knudson observerede, at startalderen for retinoblastom fulgte efter 2. orde kinetik , hvilket indebar, at to uafhængige genetiske hændelser var nødvendige. Han erkendte, at dette var i overensstemmelse med en recessiv mutation, der involverede et enkelt gen, men krævede bi-allel mutation. Arvelige tilfælde involverer en arvelig mutation og en enkelt mutation i den normale allel. Ikke-arveligt retinoblastom involverer to mutationer, en på hver allel. Knudson bemærkede også, at arvelige tilfælde ofte udviklede bilaterale tumorer og ville udvikle dem tidligere i livet sammenlignet med ikke-arvelige tilfælde, hvor individer kun blev påvirket af en enkelt tumor.

Der er undtagelser fra to-hit-reglen for tumorsuppressorer, såsom visse mutationer i p53-genproduktet . p53-mutationer kan fungere som en dominerende negativ , hvilket betyder, at et muteret p53-protein kan forhindre funktionen af ​​det naturlige protein, der produceres fra den ikke-muterede allel. Andre tumorsuppressorgener, der ikke følger to-hit-reglen, er dem, der udviser haploinsufficiens , herunder PTCH i medulloblastoma og NF1 i neurofibroma . Et andet eksempel er p27 , en cellecyklushæmmer, at når en allel er muteret, forårsager øget kræftfremkaldende modtagelighed.

Funktioner

De proteiner, der kodes af de fleste tumorsuppressorgener inhiberer celleproliferation eller overlevelse. Inaktivering af tumorsuppressorgener fører derfor til tumorudvikling ved at eliminere negative regulatoriske proteiner . I de fleste tilfælde hæmmer tumorsuppressorproteiner de samme celle -reguleringsveje, der stimuleres af produkterne fra onkogener . Mens tumorsuppressorgener har den samme hovedfunktion, har de forskellige virkningsmekanismer, som deres transskriberede produkter udfører, som omfatter følgende:

1. Intracellulære proteiner, der styrer genekspression af et specifikt trin i cellecyklussen . Hvis disse gener ikke udtrykkes, fortsætter cellecyklussen ikke, hvilket effektivt hæmmer celledeling . (f.eks. pRB og p16 )
2. Receptorer eller signaltransducere til udskillede hormoner eller udviklingssignaler, der hæmmer celleproliferation (f.eks. Transformerende vækstfaktor (TGF) -β og adenomatøs polyposis coli (APC)).
3. Checkpoint-kontrolproteiner, der udløser cellecyklusstop som reaktion på DNA-beskadigelse eller kromosomfejl (f.eks. Modtagelighedsprotein af brystkræft type 1 (BRCA1), p16 og p14 ).
4. Proteiner, der fremkalder apoptose . Hvis skader ikke kan repareres, starter cellen programmeret celledød for at fjerne den trussel, den udgør for organismen som helhed. (f.eks. p53 ).
5. Celleadhæsion . Nogle proteiner involveret i celleadhæsion forhindrer tumorceller i at dispergere, blokerer tab af kontaktinhibering og hæmmer metastase . Disse proteiner er kendt som metastasedæmpere . (f.eks. CADM1 )
6. Proteiner involveret i reparation af fejl i DNA . Viceværtsgener koder for proteiner, der fungerer til at reparere mutationer i genomet, og forhindrer celler i at replikere med mutationer. Desuden fører øget mutationshastighed fra nedsat DNA -reparation til øget inaktivering af andre tumorsuppressorer og aktivering af onkogener. (f.eks. p53 og DNA -mismatch -reparationsprotein 2 (MSH2)).
7. Visse gener kan også fungere som tumorsuppressorer og onkogener. Disse gener kaldes Proto-oncogenes med tumorundertrykkende funktion og fungerer som "dobbeltagenter", der både positivt og negativt regulerer transkription . (f.eks. NOTCH -receptorer , TP53 og FAS ).

Epigenetiske påvirkninger

Forskere Shahjehan A. Wajed et al. angive udtryk for gener, herunder tumorsuppressorer, kan ændres gennem biokemiske ændringer kendt som DNA -methylering . Methylering er et eksempel på epigenetiske modifikationer, som sædvanligvis regulerer ekspression i pattedyrgener. Tilsætning af en methylgruppe til enten histonhaler eller direkte på DNA får nukleosomet til at pakke tæt sammen, hvilket begrænser transkriptionen af ​​eventuelle gener i denne region. Denne proces har ikke kun evnen til at hæmme genekspression, den kan også øge chancen for mutationer. Stephen Baylin observerede, at hvis promotorregioner oplever et fænomen kendt som hypermethylering, kan det resultere i senere transskriptionsfejl, tumorsuppressorgen -lyddæmpning, proteinfejlfinding og til sidst kræftvækst. Baylin et al. fundet methyleringshæmmere kendt som azacitidin og decitabin . Disse forbindelser kan faktisk hjælpe med at forhindre kræftvækst ved at inducere reekspression af tidligere tavse gener, standse tumorcellens cellecyklus og tvinge den til apoptose.

Der er yderligere kliniske forsøg under den nuværende undersøgelse vedrørende behandlinger for hypermethylering samt alternative tumorsuppressionsterapier, der omfatter forebyggelse af vævshyperplasi, tumorudvikling eller metastatisk spredning af tumorer. Teamet, der arbejder med Wajed, har undersøgt neoplastisk vævsmethylering for en dag at identificere tidlige behandlingsmuligheder for genmodifikation, der kan dæmpe tumorsuppressorgenet. Ud over DNA-methylering kan andre epigenetiske modifikationer som histondeacetylering eller kromatinbindende proteiner forhindre DNA-polymerase i effektivt at transskribere ønskede sekvenser, såsom dem, der indeholder tumorsuppressorgener.

Klinisk betydning

Genterapi bruges til at genoprette funktionen af ​​en muteret eller slettet gentype. Når tumorsuppressorgener ændres på en måde, der resulterer i mindre eller intet udtryk , kan der opstå flere alvorlige problemer for værten. Det er derfor, tumorundertrykkende gener almindeligvis er blevet undersøgt og brugt til genterapi. De to hovedmetoder, der i øjeblikket bruges til at introducere genetisk materiale i celler, er virale og ikke-virale leveringsmetoder.

Virale metoder

Den virale fremgangsmåde til overførsel af genetisk materiale udnytter kraften af vira . Ved at bruge vira, der er holdbare over for ændringer i genetisk materiale, har virale metoder til genterapi for tumorsuppressorgener vist sig at være vellykkede. I denne metode bruges vektorer fra vira. De to mest almindeligt anvendte vektorer er adenovirale vektorer og adeno-associerede vektorer. In vitro genetisk manipulation af disse typer vektorer er let, og applikation in vivo er relativt sikker sammenlignet med andre vektorer. Inden vektorerne indsættes i værts tumorer , fremstilles de ved at have de dele af deres genom, der kontrollerer replikation, enten muteret eller slettet. Dette gør dem mere sikre til indsættelse . Derefter indsættes det ønskede genetiske materiale og ligeres til vektoren. I tilfælde med tumorsuppressorgener er genetisk materiale, der koder for p53, blevet anvendt med succes, hvilket efter påføring har vist reduktion i tumorvækst eller proliferation .

Ikke-virale metoder

Den ikke-virale metode til overførsel af genetisk materiale bruges sjældnere end den virale metode. Imidlertid er den ikke-virale metode en mere omkostningseffektiv, sikrere, tilgængelig metode til genlevering for ikke at nævne, at ikke-virale metoder har vist at fremkalde færre værtimmunresponser og ikke har nogen begrænsninger i størrelse eller længde af det overførbare genetiske materiale . Ikke-viral genterapi anvender enten kemiske eller fysiske metoder til at introducere genetisk materiale til de ønskede celler . De kemiske metoder anvendes primært til tumorundertrykkende genindførelse og er opdelt i to kategorier, som er nøgne plasmid eller liposombelagte plasmider. Den nøgne plasmidstrategi har vakt interesse på grund af dens brugervenlige metoder. Direkte indsprøjtning i musklerne gør det muligt for plasmidet at blive optaget i cellen af ​​mulige tumorer, hvor plasmidets genetiske materiale kan inkorporeres i tumorcellernes genetiske materiale og vende tilbage enhver tidligere beskadiget skade på tumorsuppressorgener. Den liposomovertrukne plasmidmetode har for nylig også været af interesse, da de producerer relativt lavt værtimmunrespons og er effektive med cellulær målretning. Den positivt ladede kapsel , hvori det genetiske materiale er pakket, hjælper med elektrostatisk tiltrækning af cellernes negativt ladede membraner samt det negativt ladede DNA i tumorcellerne. På denne måde er ikke-virale genterapimetoder yderst effektive til at genoprette tumorundertrykkende genfunktion til tumorceller, der enten delvis eller helt har mistet denne funktion.

Begrænsninger

De ovenfor nævnte virale og ikke-virale genterapier er almindeligt anvendte, men hver har nogle begrænsninger, som skal overvejes. Den vigtigste begrænsning, disse metoder har, er den virkning, ved hvilken de adenovirale og adeno-associerede vektorer, nøgne plasmider eller liposomovertrukne plasmider optages af værtens tumorceller. Hvis der ikke opnås korrekt optagelse af værtens tumorceller, introducerer genindsættelse problemer, såsom værtens immunsystem, der genkender disse vektorer eller plasmider og ødelægger dem, hvilket forringer den generelle effektivitet af genterapibehandlingen yderligere.

Eksempler

• Retinoblastomprotein (pRb) . pRb var det første tumor-suppressorprotein opdaget i humant retinoblastom ; nylige beviser har imidlertid også impliceret pRb som en tumoroverlevelsesfaktor. RB1 -genet er et gatekeeper -gen, der blokerer cellespredning, regulerer celledeling og celledød. Specielt forhindrer pRb cellecyklusprogressionen fra G1 -fasen til S -fasen ved at binde til E2F og undertrykke den nødvendige gentranskription. Dette forhindrer cellen i at replikere sit DNA, hvis der er skade.
• s53. TP53 , et viceværtsgen, koder for proteinet p53 , der har tilnavnet "genomets vogter". p53 har mange forskellige funktioner i cellen, herunder DNA -reparation, inducerende apoptose, transkription og regulering af cellecyklussen. Muteret p53 er involveret i mange menneskelige kræftformer, af de 6,5 millioner kræftdiagnoser hvert år er omkring 37% forbundet med p53 -mutationer. Dette gør det til et populært mål for nye kræftbehandlinger. Homozygot tab af p53 findes i 65% af tyktarmskræft, 30-50% af brystkræft og 50% af lungekræft. Muteret p53 er også involveret i patofysiologien af ​​leukæmier, lymfomer, sarkomer og neurogene tumorer. Abnormiteter i p53-genet kan arves i Li-Fraumeni syndrom (LFS), hvilket øger risikoen for at udvikle forskellige former for kræft.
• BCL2. BCL2 er en familie af proteiner, der er involveret i enten at inducere eller hæmme apoptose. Hovedfunktionen er involveret i at opretholde sammensætningen af mitokondriemembranen og forhindre frigivelse af cytochrom c i cytosolen. Når cytokrom c frigives fra mitokondrierne, starter den en signalkaskade for at begynde apoptose.
• SWI/SNF. SWI/SNF er et chromatin -ombygningskompleks, som går tabt i omkring 20% ​​af tumorer. Komplekset består af 10-15 underenheder kodet af 20 forskellige gener. Mutationer i de enkelte komplekser kan føre til fejlfoldning, hvilket kompromitterer kompleksets evne til at arbejde sammen som en helhed. SWI/SNF har evnen til at flytte nukleosomer , som kondenserer DNA, hvilket muliggør transskription eller blokering af transkription fra at forekomme for visse gener. At mutere denne evne kan få gener til at blive tændt eller slukket på de forkerte tidspunkter.

Da omkostningerne ved DNA -sekventering fortsat falder, kan flere kræftformer sekventeres. Dette giver mulighed for opdagelse af nye tumorsuppressorer og kan give indsigt i, hvordan man behandler og helbreder forskellige kræftformer i fremtiden. Andre eksempler på tumorsuppressorer indbefatter pVHL , APC , CD95 , ST5 , YPEL3 , ST7 og ST14 , p16 , BRCA2 .

Se også

• Anticancer -gen
• Metastaseundertrykker
• Adenomatosis polyposis coli
• Onkogen
• Kræft
• DNA reparation
• Signaltransduktion
• Von Hippel Lindau Bindingsprotein 1
• BRCA1
• s53

Referencer

eksterne links

• TCF21 genfund ved Ohio State University
• Drosophila Oncogenes og tumorundertrykkere - Den interaktive flue
• Tumor Suppressor Gene Database, udgivet i 2012