AFPep - AFPep
AFPep ( alfa-fetoproteinpeptid ) er en oralt aktiv, cyklisk, 9- aminosyre , peptid med en molekylvægt på 969 dalton og er afledt af det anti- onkogene aktive sted (rester 472-479) af alfa-fetoprotein (AFP). Ved anvendelse af standardaminosyreforkortelser har AFPep sekvensen cyclo (EKTOVNOGN), hvor O er hydroxyprolin . Dette peptid har vist sig i eksperimentelle dyremodeller at være effektivt til forebyggelse og behandling af ER + brystkræft .
Biologisk aktivitet
Baggrund
Flere fødsler af en kvinde er stærkt forbundet med en lavere risiko for at udvikle brystkræft senere i hendes liv. En af de medvirkende faktorer for denne sammenhæng ser ud til at være alfafetoproteinet (AFP) produceret af føtalleveren, der krydser moderkagen og går ind i moderens cirkulation. Graviditetsassocieret beskyttelse mod brystkræft er direkte proportional med niveauet for eksponering for AFP. Desuden er det blevet påvist, at tumorvækst kan hæmmes af AFP i dyremodeller for brystkræft. Det spekuleres i, at AFP kan inducere apoptose i præmaligne brystvævsceller, som senere ville have udviklet sig til maligniteter.
Anti kræft effekter
Ved at efterligne virkningerne af AFP hæmmer AFPep spredningen af østrogenreceptor- positive humane brystcancerceller, der vokser i kultur. Det er også i stand til at hæmme den østrogenstimulerede vækst af humane brystcancerceller, der vokser som xenotransplantater i immundefekt mus. Ifølge en nylig undersøgelse forhindrer AFPep udviklingen af kræftfremkaldende brystkræft i en dyremodel. Derfor kan AFPep være nyttigt til forebyggelse eller behandling af østrogenreceptor-positiv brystkræft.
Handlingsmekanisme
AFPep hæmmer østrogenstimuleret vækst af umoden musel uterus og er derfor antiøstrogen. I kultur hæmmer AFPep den østrogeninducerede proliferation af T47D-celler, men har ingen effekt på den basale vækst. AFPep hæmmer også phosphorylering af østrogenreceptoren og aktiverer phosphorylering af p53.
AFPep har vist sig at binde varmechokproteinet Hsp72 . Hsp72 danner sammen med Hsp90 et heterokompleks med østrogenreceptoren . Derfor styrer AFPep gennem interaktion med Hsp72 ligandbinding og transkriptionel aktivering af østrogenreceptoren.
Kombinationsterapi med tamoxifen
AFPep øger effektiviteten og mindsker tamoxifens toksicitet .
Tamoxifen har været et meget effektivt lægemiddel til behandling af østrogenreceptor-positiv brystkræft. Men tamoxifen har visse toksiciteter og bivirkninger som uterin hyperplasi, som kan føre til endometriecancer. Desuden får nogle brystkræft resistens over for tamoxifen i løbet af behandlingen, og kun få er helt resistente over for det. Det er fastslået, at AFPep, når det anvendes i kombination med tamoxifen, reducerer uterin hyperplasi og øger tamoxifens antitumoureffekter. En rationel kombination af AFPep og tamoxifen kan vise sig at være en bedre kemoforebyggende eller kemoterapeutisk tilgang mod østrogenreceptor-positiv brystkræft.
Administrationsvej
AFPep aktiv uanset om det administreres intraperitonealt, subkutant eller oralt.