Østrogen - Estrogen

Østrogen
Narkotika klasse
Estradiol.svg
Estradiol , det største østrogen kønshormon hos mennesker og en meget brugt medicin.
Klasse -id'er
Brug Prævention , overgangsalder , hypogonadisme , transkønnede kvinder , prostatakræft , brystkræft , andre
ATC -kode G03C
Biologisk mål Østrogenreceptorer ( ERa , ERP , Mers (fx GPER , andre))
eksterne links
MeSH D004967
I Wikidata

Østrogen eller østrogen , er en kategori af kønshormon, der er ansvarlig for udvikling og regulering af det kvindelige reproduktive system og sekundære kønsegenskaber . Der er tre store endogene østrogener, der har østrogen hormonaktivitet: estron (E1), østradiol (E2) og østriol (E3). Estradiol, en østran , er den mest potente og udbredte. Et andet østrogen kaldet estetrol (E4) produceres kun under graviditet.

Østrogener syntetiseres i alle hvirveldyr og nogle insekter. Deres tilstedeværelse i både hvirveldyr og insekter antyder, at østrogene kønshormoner har en gammel evolutionær historie. Kvantitativt cirkulerer østrogener på lavere niveauer end androgener hos både mænd og kvinder. Mens østrogenniveauer er signifikant lavere hos mænd end hos kvinder, har østrogener ikke desto mindre vigtige fysiologiske roller hos mænd.

Som alle steroidhormoner diffunderer østrogener let over cellemembranen . Inde i cellen, aktiverer de binder til og østrogenreceptorer (ERS), som igen modulerer den ekspression af mange gener . Derudover binder østrogener til og aktiverer østrogenreceptorer (mER'er), der hurtigt signalerer membran , såsom GPER (GPR30).

Ud over deres rolle som naturlige hormoner bruges østrogener som medicin , for eksempel i overgangsalderhormonbehandling , hormonel prævention og feminiserende hormonbehandling til transkønnede kvinder og ikke -binære mennesker .

Typer og eksempler

Strukturer af større endogene østrogener
Kemiske strukturer af større endogene østrogener
Estrone (E1)
Estriol (E3)
Billedet ovenfor indeholder klikbare links
Bemærk hydroxyl (–OH) -grupperne : estron (E1) har en, estradiol (E2) har to, estriol (E3) har tre, og estetrol (E4) har fire.

De fire største naturligt forekommende østrogener hos kvinder er estron (E1), østradiol (E2), østriol (E3) og estetrol (E4). Estradiol er det dominerende østrogen i reproduktive år, både hvad angår absolut serumniveau og estrogenaktivitet. I overgangsalderen er estron det dominerende østrogen, der cirkulerer, og under graviditeten er estriol det dominerende østrogen i cirkulation med hensyn til serumniveauer. Ved subkutan injektion i mus er østradiol cirka 10 gange mere potent end østron og cirka 100 gange mere potent end østriol. Således er østradiol det vigtigste østrogen hos ikke-gravide kvinder, der er mellem menarche og overgangsalderen i livet. Under graviditeten skifter denne rolle imidlertid til østriol, og hos postmenopausale kvinder bliver estron den primære form for østrogen i kroppen. En anden type østrogen kaldet estetrol (E4) produceres kun under graviditet. Alle de forskellige former for østrogen syntetiseres fra androgener , specifikt testosteron og androstenedion , af enzymet aromatase .

Mindre endogene østrogener, hvis biosynteser ikke involverer aromatase , omfatter 27-hydroxycholesterol , dehydroepiandrosteron (DHEA), 7-oxo-DHEA , 7α-hydroxy-DHEA , 16α-hydroxy-DHEA , 7β-hydroxyepiandrosteron og androstenedion (A4), androstenediol (A5), 3α-androstanediol og 3β-androstanediol . Nogle østrogenmetabolitter, såsom catecholøstrogenerne 2-hydroxyestradiol , 2-hydroxyestron , 4-hydroxyestradiol og 4-hydroxyestron , samt 16α-hydroxyestron , er også østrogener med varierende aktivitetsgrader. Den biologiske betydning af disse mindre østrogener er ikke helt klar.

Biologisk funktion

Referenceområder for blodindholdet i østradiol, den primære østrogentype, under menstruationscyklussen .

Østrogens handlinger medieres af østrogenreceptoren (ER), et dimert atomprotein, der binder til DNA og styrer genekspression . Ligesom andre steroidhormoner kommer østrogen passivt ind i cellen, hvor det binder sig til og aktiverer østrogenreceptoren. Østrogen: ER-komplekset binder sig til specifikke DNA-sekvenser kaldet et hormonresponselement for at aktivere transskriptionen af ​​målgener (i en undersøgelse ved hjælp af en østrogenafhængig brystkræftcellelinje som model blev 89 sådanne gener identificeret). Da østrogen kommer ind i alle celler, er dets handlinger afhængige af tilstedeværelsen af ​​ER i cellen. ER udtrykkes i specifikke væv, herunder æggestok, livmoder og bryst. De metaboliske virkninger af østrogen hos postmenopausale kvinder er blevet forbundet med ER's genetiske polymorfisme.

Mens østrogener er til stede hos både mænd og kvinder , er de normalt til stede på betydeligt højere niveauer hos kvinder i reproduktiv alder. De fremmer udviklingen af ​​kvindelige sekundære seksuelle egenskaber , såsom bryster , og er også involveret i fortykkelsen af endometriet og andre aspekter af regulering af menstruationscyklussen. Hos hanner østrogen regulerer bestemte funktioner i det reproduktive system vigtig for modningen af sædceller og kan være nødvendigt for en sund libido .

Affiniteter for østrogenreceptorligander for ERα og ERβ
Ligand Andre navne Relative bindingsaffiniteter (RBA, %) a Absolutte bindingsaffiniteter (K i , nM) a Handling
ERα ERβ ERα ERβ
Estradiol E2; 17β-Estradiol 100 100 0,115 (0,04–0,24) 0,15 (0,10–2,08) Østrogen
Estrone E1; 17-Ketoestradiol 16,39 (0,7–60) 6,5 (1,36–52) 0,445 (0,3–1,01) 1,75 (0,35–9,24) Østrogen
Estriol E3; 16a-OH-17p-E2 12,65 (4,03–56) 26 (14,0–44,6) 0,45 (0,35–1,4) 0,7 (0,63–0,7) Østrogen
Estetrol E4; 15α, 16α-Di-OH-17β-E2 4.0 3.0 4.9 19 Østrogen
Alfatradiol 17α-Estradiol 20,5 (7–80,1) 8.195 (2–42) 0,2–0,52 0,43–1,2 Metabolit
16-Epiestriol 16p-hydroxy-17p-østradiol 7,795 (4,94–63) 50 ? ? Metabolit
17-Epiestriol 16α-Hydroxy-17α-østradiol 55,45 (29–103) 79–80 ? ? Metabolit
16,17-Epiestriol 16β-Hydroxy-17α-østradiol 1.0 13 ? ? Metabolit
2-Hydroxyestradiol 2-OH-E2 22 (7–81) 11–35 2.5 1.3 Metabolit
2-Methoxyestradiol 2-MeO-E2 0,0027–2,0 1.0 ? ? Metabolit
4-Hydroxyestradiol 4-OH-E2 13 (8–70) 7–56 1.0 1.9 Metabolit
4-Methoxyestradiol 4-MeO-E2 2.0 1.0 ? ? Metabolit
2-Hydroxyestron 2-OH-E1 2,0–4,0 0,2–0,4 ? ? Metabolit
2-Methoxyestron 2-MeO-E1 <0,001– <1 <1 ? ? Metabolit
4-Hydroxyestron 4-OH-E1 1.0–2.0 1.0 ? ? Metabolit
4-Methoxyestron 4-MeO-E1 <1 <1 ? ? Metabolit
16α-Hydroxyestron 16a-OH-El; 17-Ketoestriol 2,0–6,5 35 ? ? Metabolit
2-hydroxyestriol 2-OH-E3 2.0 1.0 ? ? Metabolit
4-Methoxyestriol 4-MeO-E3 1.0 1.0 ? ? Metabolit
Estradiol sulfat E2S; Estradiol 3-sulfat <1 <1 ? ? Metabolit
Estradiol disulfat Estradiol 3,17β-disulfat 0,0004 ? ? ? Metabolit
Estradiol 3-glucuronid E2-3G 0,0079 ? ? ? Metabolit
Estradiol 17β-glucuronid E2-17G 0,0015 ? ? ? Metabolit
Estradiol 3-gluc. 17p-sulfat E2-3G-17S 0,0001 ? ? ? Metabolit
Estronsulfat E1S; Estrone 3-sulfat <1 <1 > 10 > 10 Metabolit
Estradiolbenzoat EB; Estradiol 3-benzoat 10 ? ? ? Østrogen
Estradiol 17β-benzoat E2-17B 11.3 32.6 ? ? Østrogen
Estrone methylether Estrone 3-methylether 0,145 ? ? ? Østrogen
ent -Estradiol 1-Estradiol 1,31–12,34 9.44–80.07 ? ? Østrogen
Equilin 7-Dehydroestron 13 (4.0–28.9) 13.0–49 0,79 0,36 Østrogen
Equilenin 6,8-Didehydroestron 2,0–15 7,0–20 0,64 0,62 Østrogen
17β-Dihydroequilin 7-Dehydro-17p-østradiol 7,9–113 7,9–108 0,09 0,17 Østrogen
17α-Dihydroequilin 7-Dehydro-17a-østradiol 18,6 (18–41) 14–32 0,24 0,57 Østrogen
17β-Dihydroequilenin 6,8-Didehydro-17p-østradiol 35–68 90-100 0,15 0,20 Østrogen
17α-Dihydroequilenin 6,8-Didehydro-17α-østradiol 20 49 0,50 0,37 Østrogen
Δ 8 -estradiol 8,9-Dehydro-17p-østradiol 68 72 0,15 0,25 Østrogen
Δ 8 -Estrone 8,9-Dehydroestron 19 32 0,52 0,57 Østrogen
Ethinylestradiol EE; 17a-Ethynyl-17p-E2 120,9 (68,8–480) 44,4 (2,0–144) 0,02-0,05 0,29–0,81 Østrogen
Mestranol EE 3-methylether ? 2.5 ? ? Østrogen
Moxestrol RU-2858; 11β-Methoxy-EE 35–43 5–20 0,5 2.6 Østrogen
Methylestradiol 17a-methyl-17p-østradiol 70 44 ? ? Østrogen
Diethylstilbestrol DES; Stilbestrol 129,5 (89,1–468) 219,63 (61,2–295) 0,04 0,05 Østrogen
Hexestrol Dihydrodiethylstilbestrol 153,6 (31–302) 60–234 0,06 0,06 Østrogen
Dienestrol Dehydrostilbestrol 37 (20,4–223) 56–404 0,05 0,03 Østrogen
Benzestrol (B2) - 114 ? ? ? Østrogen
Chlorotrianisen HØJDE 1,74 ? 15.30 ? Østrogen
Triphenylethylen TPE 0,074 ? ? ? Østrogen
Triphenylbromethylen TPBE 2,69 ? ? ? Østrogen
Tamoxifen ICI-46.474 3 (0,1–47) 3,33 (0,28–6) 3,4–9,69 2.5 SERM
Afimoxifen 4-Hydroxytamoxifen; 4-OHT 100,1 (1,7–257) 10 (0,98–339) 2,3 (0,1–3,61) 0,04–4,8 SERM
Toremifene 4-Chlorotamoxifen; 4-CT ? ? 7.14–20.3 15.4 SERM
Clomifene MRL-41 25 (19,2–37,2) 12 0,9 1.2 SERM
Cyclofenil F-6066; Sexovid 151–152 243 ? ? SERM
Nafoxidin U-11.000A 30.9–44 16 0,3 0,8 SERM
Raloxifen - 41,2 (7,8–69) 5,34 (0,54–16) 0,188–0,52 20.2 SERM
Arzoxifen LY-353.381 ? ? 0,179 ? SERM
Lasofoxifen CP-336.156 10.2–166 19,0 0,229 ? SERM
Ormeloxifen Centroman ? ? 0,313 ? SERM
Levormeloxifen 6720-CDRI; NNC-460.020 1,55 1,88 ? ? SERM
Ospemifene Deaminohydroxytoremifen 0,82–2,63 0,59–1,22 ? ? SERM
Bazedoxifen - ? ? 0,053 ? SERM
Etacstil GW-5638 4,30 11.5 ? ? SERM
ICI-164.384 - 63,5 (3,70–97,7) 166 0,2 0,08 Antiestrogen
Fulvestrant ICI-182.780 43,5 (9,4–325) 21,65 (2,05–40,5) 0,42 1.3 Antiestrogen
Propylpyrazoletriol PPT 49 (10.0–89.1) 0,12 0,40 92,8 ERα -agonist
16α-LE2 16α-Lactone-17β-estradiol 14.6–57 0,089 0,27 131 ERα -agonist
16α-Iodo-E2 16a-Iodo-17p-østradiol 30.2 2,30 ? ? ERα -agonist
Methylpiperidinopyrazol MPP 11 0,05 ? ? ERα -antagonist
Diarylpropionitril DPN 0,12–0,25 6,6–18 32.4 1.7 ERβ -agonist
8β-VE2 8β-Vinyl-17β-østradiol 0,35 22.0–83 12.9 0,50 ERβ -agonist
Prinaberel ERB-041; WAY-202.041 0,27 67–72 ? ? ERβ -agonist
ERB-196 WAY-202,196 ? 180 ? ? ERβ -agonist
Erteberel SERBA-1; LY-500,307 ? ? 2,68 0,19 ERβ -agonist
SERBA-2 - ? ? 14.5 1,54 ERβ -agonist
Coumestrol - 9,225 (0,0117–94) 64,125 (0,41–185) 0,14–80,0 0,07–27,0 Xenoøstrogen
Genistein - 0,445 (0,0012–16) 33,42 (0,86–87) 2.6–126 0,3–12,8 Xenoøstrogen
Equol - 0,2–0,287 0,85 (0,10–2,85) ? ? Xenoøstrogen
Daidzein - 0,07 (0,0018–9,3) 0,7865 (0,04–17,1) 2.0 85.3 Xenoøstrogen
Biochanin A - 0,04 (0,022–0,15) 0,6225 (0,01–1,2) 174 8.9 Xenoøstrogen
Kaempferol - 0,07 (0,029–0,10) 2,2 (0,002–3,00) ? ? Xenoøstrogen
Naringenin - 0,0054 (<0,001–0,01) 0,15 (0,11–0,33) ? ? Xenoøstrogen
8-Prenylnaringenin 8-PN 4.4 ? ? ? Xenoøstrogen
Quercetin - <0,001-0,01 0,002–0,040 ? ? Xenoøstrogen
Ipriflavone - <0,01 <0,01 ? ? Xenoøstrogen
Miroestrol - 0,39 ? ? ? Xenoøstrogen
Deoxymiroestrol - 2.0 ? ? ? Xenoøstrogen
β-sitosterol - <0,001–0,0875 <0,001-0,016 ? ? Xenoøstrogen
Resveratrol - <0,001–0,0032 ? ? ? Xenoøstrogen
α-Zearalenol - 48 (13–52,5) ? ? ? Xenoøstrogen
β-Zearalenol - 0,6 (0,032–13) ? ? ? Xenoøstrogen
Zeranol α-Zearalanol 48–111 ? ? ? Xenoøstrogen
Taleranol β-Zearalanol 16 (13–17,8) 14 0,8 0,9 Xenoøstrogen
Zearalenone ZEN 7,68 (2,04–28) 9,45 (2,43–31,5) ? ? Xenoøstrogen
Zearalanon ZAN 0,51 ? ? ? Xenoøstrogen
Bisphenol A BPA 0,0315 (0,008–1,0) 0,135 (0,002–4,23) 195 35 Xenoøstrogen
Endosulfan EDS <0,001– <0,01 <0,01 ? ? Xenoøstrogen
Kepone Chlordecone 0,0069–0,2 ? ? ? Xenoøstrogen
o, p ' -DDT - 0,0073–0,4 ? ? ? Xenoøstrogen
p, p ' -DDT - 0,03 ? ? ? Xenoøstrogen
Methoxychlor p, p ' -Dimethoxy -DDT 0,01 (<0,001–0,02) 0,01-0,13 ? ? Xenoøstrogen
HPTE Hydroxychlor; p, p ' -OH -DDT 1.2–1.7 ? ? ? Xenoøstrogen
Testosteron T; 4-Androstenolone <0,0001– <0,01 <0,002–0,040 > 5000 > 5000 Androgen
Dihydrotestosteron DHT; 5α-Androstanolone 0,01 (<0,001–0,05) 0,0059–0,17 221–> 5000 73–1688 Androgen
Nandrolon 19-Nortestosteron; 19-NT 0,01 0,23 765 53 Androgen
Dehydroepiandrosteron DHEA; Prasterone 0,038 (<0,001–0,04) 0,019–0,07 245–1053 163–515 Androgen
5-Androstenediol A5; Androstenediol 6 17 3.6 0,9 Androgen
4-Androstenediol - 0,5 0,6 23 19 Androgen
4-Androstenedione A4; Androstenedione <0,01 <0,01 > 10000 > 10000 Androgen
3α-Androstanediol 3α-Adiol 0,07 0,3 260 48 Androgen
3β-Androstanediol 3β-Adiol 3 7 6 2 Androgen
Androstanedione 5α-Androstanedione <0,01 <0,01 > 10000 > 10000 Androgen
Etiocholanedion 5β-Androstanedione <0,01 <0,01 > 10000 > 10000 Androgen
Methyltestosteron 17α-methyltestosteron <0,0001 ? ? ? Androgen
Ethinyl-3α-androstanediol 17a-Ethynyl-3α-adiol 4.0 <0,07 ? ? Østrogen
Ethinyl-3β-androstanediol 17a-Ethynyl-3β-adiol 50 5.6 ? ? Østrogen
Progesteron P4; 4-Pregnenedione <0,001–0,6 <0,001–0,010 ? ? Progestogen
Norethisteron NET; 17a-Ethynyl-19-NT 0,085 (0,0015– <0,1) 0,1 (0,01-0,3) 152 1084 Progestogen
Norethynodrel 5 (10) -Norethisteron 0,5 (0,3–0,7) <0,1-0,22 14 53 Progestogen
Tibolon 7α-Methylnorethynodrel 0,5 (0,45–2,0) 0,2–0,076 ? ? Progestogen
Δ 4 -Tibolon 7α-Methylnorethisterone 0,069– <0,1 0,027– <0,1 ? ? Progestogen
3α-Hydroxytibolon - 2,5 (1,06–5,0) 0,6–0,8 ? ? Progestogen
3β-Hydroxytibolon - 1,6 (0,75–1,9) 0,070–0,1 ? ? Progestogen
Fodnoter: a = (1) Bindende affinitetsværdier er af formatet "median (område)" (#(# -#)), "område" (# -#) eller "værdi" (#) afhængigt af de tilgængelige værdier . De fulde sæt værdier inden for intervallerne findes i Wiki -koden. (2) Bindingsaffiniteter blev bestemt via forskydningsundersøgelser i en række in vitro- systemer med mærket østradiol og humane ERα- og ERp- proteiner (undtagen ERp-værdierne fra Kuiper et al. (1997), som er rotter ERβ). Kilder: Se skabelonside.
Østrogens relative affinitet for steroidhormonreceptorer og blodproteiner
Østrogen Relative bindingsaffiniteter (%)
ER AR PR GR HR SHBG CBG
Estradiol 100 7.9 2.6 0,6 0,13 8,7–12 <0,1
Estradiolbenzoat ? ? ? ? ? <0,1-0,16 <0,1
Estradiol valerat 2 ? ? ? ? ? ?
Estrone 11–35 <1 <1 <1 <1 2.7 <0,1
Estronsulfat 2 2 ? ? ? ? ?
Estriol 10–15 <1 <1 <1 <1 <0,1 <0,1
Equilin 40 ? ? ? ? ? 0
Alfatradiol 15 <1 <1 <1 <1 ? ?
Epiestriol 20 <1 <1 <1 <1 ? ?
Ethinylestradiol 100–112 1–3 15–25 1–3 <1 0,18 <0,1
Mestranol 1 ? ? ? ? <0,1 <0,1
Methylestradiol 67 1–3 3–25 1–3 <1 ? ?
Moxestrol 12 <0,1 0,8 3.2 <0,1 <0,2 <0,1
Diethylstilbestrol ? ? ? ? ? <0,1 <0,1
Bemærkninger: Reference -ligander (100%) var progesteron til PR , testosteron til AR , estradiol til ER , dexamethason til GR , aldosteron til MR , dihydrotestosteron til SHBG og cortisol til CBG . Kilder: Se skabelon.
Affiniteter og østrogene styrker af østrogenestere og etere ved østrogenreceptorerne
Østrogen Andre navne RBA (%) a REP (%) b
ER ERα ERβ
Estradiol E2 100 100 100
Estradiol 3-sulfat E2S; E2-3S ? 0,02 0,04
Estradiol 3-glucuronid E2-3G ? 0,02 0,09
Estradiol 17β-glucuronid E2-17G ? 0,002 0,0002
Estradiolbenzoat EB; Estradiol 3-benzoat 10 1.1 0,52
Estradiol 17β-acetat E2-17A 31–45 24 ?
Estradiol diacetat EDA; Estradiol 3,17β-diacetat ? 0,79 ?
Estradiolpropionat EP; Estradiol 17β-propionat 19–26 2.6 ?
Estradiol valerat EV; Estradiol 17β-valerat 2–11 0,04–21 ?
Estradiol cypionat EF; Estradiol 17β-cypionat ? c 4.0 ?
Estradiol palmitat Estradiol 17β-palmitat 0 ? ?
Estradiolstearat Estradiol 17β-stearat 0 ? ?
Estrone E1; 17-Ketoestradiol 11 5.3–38 14
Estronsulfat E1S; Estrone 3-sulfat 2 0,004 0,002
Estrone glucuronid E1G; Estrone 3-glucuronid ? <0,001 0,0006
Ethinylestradiol EE; 17α-Ethynylestradiol 100 17–150 129
Mestranol EE 3-methylether 1 1.3–8.2 0,16
Quinestrol EE 3-cyclopentylether ? 0,37 ?
Fodnoter: a = Relative bindingsaffiniteter (RBAs) blev bestemt via in vitro fortrængning af mærket østradiol fra østrogenreceptorer (ERS) generelt af gnaver uterin cytosol . Østrogenestere hydrolyseres variabelt til østrogener i disse systemer (kortere esterkædelængde -> større hydrolysehastighed), og esternes ER RBA'er falder kraftigt, når hydrolyse forhindres. b = Relative østrogene potenser (reps) blev beregnet ud fra halvmaksimale effektive koncentrationer (EC 50 ), der blev bestemt via in vitro β-galactosidase (β-gal) og grønt fluorescerende protein (GFP) produktions- assays i gær udtrykker human ERa og human ERβ . Både mammale celler og gær har kapacitet til at hydrolysere østrogen estere. c = Affiniteterne for østradiolcypionat til ER'erne ligner dem for østradiolvalerat og østradiolbenzoat ( figur ). Kilder: Se skabelonside.
Udvalgte biologiske egenskaber for endogene østrogener hos rotter
Østrogen ER RBA (%) Livmodervægt (%) Uterotrofi LH -niveauer (%) SHBG RBA (%)
Styring - 100 - 100 -
Estradiol 100 506 ± 20 +++ 12–19 100
Estrone 11 ± 8 490 ± 22 +++ ? 20
Estriol 10 ± 4 468 ± 30 +++ 8–18 3
Estetrol 0,5 ± 0,2 ? Inaktiv ? 1
17α-Estradiol 4,2 ± 0,8 ? ? ? ?
2-Hydroxyestradiol 24 ± 7 285 ± 8 + b 31–61 28
2-Methoxyestradiol 0,05 ± 0,04 101 Inaktiv ? 130
4-Hydroxyestradiol 45 ± 12 ? ? ? ?
4-Methoxyestradiol 1,3 ± 0,2 260 ++ ? 9
4-Fluoroestradiol a 180 ± 43 ? +++ ? ?
2-Hydroxyestron 1,9 ± 0,8 130 ± 9 Inaktiv 110–142 8
2-Methoxyestron 0,01 ± 0,00 103 ± 7 Inaktiv 95-100 120
4-Hydroxyestron 11 ± 4 351 ++ 21–50 35
4-Methoxyestron 0,13 ± 0,04 338 ++ 65–92 12
16α-Hydroxyestron 2,8 ± 1,0 552 ± 42 +++ 7–24 <0,5
2-hydroxyestriol 0,9 ± 0,3 302 + b ? ?
2-Methoxyestriol 0,01 ± 0,00 ? Inaktiv ? 4
Bemærkninger: Værdier er middelværdi ± SD eller område. ER RBA = Relativ bindingsaffinitet til østrogenreceptorer af rotte uterus cytosol . Uterinvægt = Procentvis ændring i uterus våd vægt af ovariektomiserede rotter efter 72 timer med kontinuerlig administration af 1 μg/time via subkutant implanterede osmotiske pumper . LH -niveauer = Luteiniserende hormonniveauer i forhold til baseline for ovariektomiserede rotter efter 24 til 72 timers kontinuerlig administration via subkutant implantat. Fodnoter: a = Syntetisk (dvs. ikke endogen ). b = Atypisk uterotrofisk virkning, som plateauer inden for 48 timer (østradiols uterotrofi fortsætter lineært op til 72 timer). Kilder: Se skabelon.

Oversigt over handlinger

Kvindelig pubertetsudvikling

Østrogener er ansvarlige for udviklingen af ​​kvindelige sekundære seksuelle egenskaber i puberteten , herunder brystudvikling , udvidelse af hofterne og kvindelig fedtfordeling . Omvendt androgener er ansvarlige for kønsbehåring og krop hår vækst , samt acne og aksillær lugt .

Brystudvikling

Østrogen i forbindelse med væksthormon (GH) og dets sekretoriske produkt insulinlignende vækstfaktor 1 (IGF-1) er afgørende for at formidle brystudvikling i puberteten samt modning af bryst under graviditeten som forberedelse til amning og amning . Østrogen er primært og direkte ansvarlig for at inducere den duktale komponent i brystudvikling samt for at forårsage fedtdeponering og bindevævsvækst . Det er også indirekte involveret i den lobuloalveolære komponent ved at øge progesteronreceptorekspressionen i brysterne og ved at inducere udskillelsen af prolactin . Tilladt af østrogen, progesteron og prolactin arbejder sammen for at fuldføre lobuloalveolar udvikling under graviditeten.

Androgener som testosteron modsætter sig kraftigt østrogenvirkning i brysterne, såsom ved at reducere østrogenreceptorekspression i dem.

Kvinders reproduktive system

Østrogener er ansvarlige for modning og vedligeholdelse af skeden og livmoderen og er også involveret i ovariefunktionen , såsom modning af æggestokkene . Hertil kommer, at østrogener spiller en vigtig rolle i reguleringen af gonadotropin sekretion . Af disse grunde kræves østrogener for kvindelig fertilitet .

Neuroprotektion og DNA -reparation

Østrogenregulerede DNA -reparationsmekanismer i hjernen har neurobeskyttende virkninger. Østrogen regulerer transkriptionen af DNA -base -excisionsreparationsgener samt translokationen af ​​base -excision -reparationsenzymerne mellem forskellige subcellulære rum.

Hjerne og adfærd

Sexlyst

Østrogener er involveret i libido (sexlyst) hos både kvinder og mænd.

Kognition

Verbal hukommelsesscores bruges ofte som et mål for kognition på højere niveau . Disse score varierer i direkte forhold til østrogenniveauer i hele menstruationscyklussen, graviditeten og overgangsalderen. Desuden forhindrer østrogener, når de administreres kort efter naturlig eller kirurgisk overgangsalder, fald i verbal hukommelse. I modsætning hertil har østrogener ringe effekt på verbal hukommelse, hvis de først administreres år efter overgangsalderen. Østrogener har også positiv indflydelse på andre mål for kognitiv funktion. Effekten af ​​østrogener på kognition er imidlertid ikke ensartet gunstig og afhænger af tidspunktet for dosis og den type kognitive færdigheder, der måles.

Østrogens beskyttende virkninger på kognition kan formidles af østrogens antiinflammatoriske virkninger i hjernen. Undersøgelser har også vist, at Met allel -genet og østrogenniveau medierer effektiviteten af præfrontale cortex -afhængige arbejdshukommelsesopgaver. Forskere har opfordret til yderligere forskning for at belyse østrogens rolle og dets potentiale for forbedring af kognitiv funktion.

Mentalt helbred

Østrogen anses for at spille en væsentlig rolle for kvinders mentale sundhed . Pludselig tilbagetrækning af østrogen, svingende østrogen og perioder med vedvarende lave østrogenniveauer korrelerer med signifikant humørsænkning. Klinisk genopretning efter postpartum , perimenopause og postmenopause depression har vist sig at være effektiv, efter at østrogenniveauerne blev stabiliseret og/eller genoprettet. Menstruationsforværring (herunder menstruationspsykose) udløses typisk af lave østrogenniveauer og forveksles ofte med præmenstruel dysforisk lidelse .

Tvang hos hanmus til mus, såsom dem med obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD), kan skyldes lave østrogenniveauer. Når østrogenniveauerne blev forhøjet gennem den øgede aktivitet af enzymet aromatase hos hanlige labmus, blev OCD -ritualer drastisk reduceret. Hypotalamiske proteinniveauer i genet COMT forstærkes ved at øge østrogenniveauerne, som menes at returnere mus, der viste OCD -ritualer til normal aktivitet. Aromatasemangel mistænkes i sidste ende, som er involveret i syntesen af ​​østrogen hos mennesker og har terapeutiske konsekvenser for mennesker med obsessiv-kompulsiv lidelse.

Lokal anvendelse af østrogen i rottehippocampus har vist sig at hæmme genoptagelsen af ​​serotonin. I modsætning hertil har lokal anvendelse af østrogen vist sig at blokere fluvoxamins evne til at bremse serotonin -clearance, hvilket tyder på, at de samme veje, der er involveret i SSRI -effekt, også kan blive påvirket af komponenter i lokale østrogensignalveje.

Forældreskab

Undersøgelser har også vist, at fædre havde lavere niveauer af cortisol og testosteron, men højere niveauer af østrogen (østradiol) end ikke-fædre.

Overspisning

Østrogen kan spille en rolle i at undertrykke overspisning . Hormonerstatningsterapi ved hjælp af østrogen kan være en mulig behandling for overspisningsadfærd hos kvinder. Østrogenudskiftning har vist sig at undertrykke overspisningsadfærd hos hunmus. Den mekanisme, hvormed østrogenudskiftning hæmmer binge-lignende spisning, involverer udskiftning af serotonin (5-HT) neuroner. Kvinder, der udviser overspisningsadfærd, har vist sig at have øget hjerneoptagelse af neuron 5-HT og derfor mindre af neurotransmitteren serotonin i cerebrospinalvæsken. Østrogen virker til at aktivere 5-HT neuroner, hvilket fører til undertrykkelse af binge som spiseadfærd.

Det antydes også, at der er en vekselvirkning mellem hormonniveauer og spisning på forskellige punkter i den kvindelige menstruationscyklus . Forskning har forudsagt øget følelsesmæssig spisning under hormonel flux, der er kendetegnet ved høje progesteron- og østradiolniveauer , der opstår i midten af lutealfasen . Det antages, at disse ændringer sker på grund af hjerneforandringer i løbet af menstruationscyklussen, der sandsynligvis er en genomisk effekt af hormoner. Disse virkninger forårsager ændringer i menstruationscyklussen, hvilket resulterer i frigivelse af hormoner, der fører til adfærdsændringer, især binge og følelsesmæssig spisning. Disse forekommer især fremtrædende blandt kvinder, der er genetisk sårbare over for binge -spise -fænotyper.

Overspisning er forbundet med nedsat østradiol og øget progesteron. Klump et al. Progesteron kan dæmpe virkningerne af lavt østradiol (f.eks. Under dysreguleret spiseadfærd), men det kan kun være tilfældet hos kvinder, der har haft klinisk diagnosticerede binge -episoder (BE'er). Dysreguleret spisning er stærkere forbundet med sådanne ovariehormoner hos kvinder med BE'er end hos kvinder uden BE'er.

Implantationen af ​​17β-østradiolpiller i ovariektomiserede mus reducerede signifikant binge-spiseadfærd og injektioner af GLP-1 i ovariektomiserede mus reducerede binge-spiseadfærd.

Foreningerne mellem overspisning, menstruationscyklusfase og ovariehormoner korrelerede.

Maskulinisering hos gnavere

Hos gnavere spiller østrogener (som er lokalt aromatiseret fra androgener i hjernen) en vigtig rolle i psykoseksuel differentiering, for eksempel ved at maskulinisere territorial adfærd; det samme er ikke tilfældet hos mennesker. Hos mennesker synes de maskuliniserende virkninger af prænatal androgener på adfærd (og andre væv, med mulig undtagelse af virkninger på knogler) udelukkende at virke gennem androgenreceptoren. Følgelig er nytten af ​​gnavermodeller til undersøgelse af menneskelig psykoseksuel differentiering blevet sat i tvivl.

Skelet system

Østrogener er ansvarlige for både den pubertære vækstspurt, som forårsager en acceleration i lineær vækst og epifysisk lukning , som begrænser højde og lemlængde , hos både kvinder og mænd. Desuden er østrogener ansvarlige for knoglemodning og vedligeholdelse af knoglemineraltæthed gennem hele livet. På grund af hypoøstrogenisme øges risikoen for osteoporose i overgangsalderen .

Kardiovaskulære system

Kvinder lider mindre af hjertesygdomme på grund af vaskulobeskyttende virkning af østrogen, som hjælper med at forhindre åreforkalkning. Det hjælper også med at opretholde den sarte balance mellem bekæmpelse af infektioner og beskyttelse af arterier mod skader og reducerer dermed risikoen for hjerte -kar -sygdomme. Under graviditeten øger høje niveauer af østrogener koagulation og risikoen for venøs tromboemboli .

Absolut og relativ forekomst af venøs tromboemboli (VTE) under graviditet og postpartumperioden
Absolut forekomst af første VTE pr. 10.000 personår under graviditet og postpartumperioden
Svenske data A Svenske data B Engelske data Danske data
Tidsperiode N Sats (95% CI) N Sats (95% CI) N Sats (95% CI) N Sats (95% CI)
Udenfor graviditet 1105 4,2 (4,0–4,4) 1015 3,8 (?) 1480 3,2 (3,0–3,3) 2895 3,6 (3,4–3,7)
Antepartum 995 20,5 (19,2–21,8) 690 14,2 (13,2–15,3) 156 9,9 (8,5–11,6) 491 10,7 (9,7–11,6)
  Trimester 1 207 13,6 (11,8–15,5) 172 11.3 (9.7–13.1) 23 4,6 (3,1–7,0) 61 4.1 (3.2–5.2)
  Trimester 2 275 17,4 (15,4–19,6) 178 11,2 (9,7–13,0) 30 5,8 (4,1–8,3) 75 5,7 (4,6–7,2)
  Trimester 3 513 29,2 (26,8–31,9) 340 19,4 (17,4–21,6) 103 18,2 (15,0–22,1) 355 19,7 (17,7–21,9)
Omkring levering 115 154,6 (128,8–185,6) 79 106,1 (85,1–132,3) 34 142,8 (102,0–199,8)
-
Efter fødslen 649 42,3 (39,2–45,7) 509 33,1 (30,4–36,1) 135 27,4 (23,1–32,4) 218 17,5 (15,3–20,0)
  Tidligt efter fødslen 584 75,4 (69,6–81,8) 460 59,3 (54,1–65,0) 177 46,8 (39,1–56,1) 199 30,4 (26,4–35,0)
  Sent efter fødslen 65 8,5 (7,0–10,9) 49 6,4 (4,9–8,5) 18 7,3 (4,6–11,6) 319 3,2 (1,9–5,0)
Incidensrate -forhold (IRR) for første VTE under graviditet og postpartumperioden
Svenske data A Svenske data B Engelske data Danske data
Tidsperiode IRR* (95% CI) IRR* (95% CI) IRR (95% CI) † IRR (95% CI) †
Udenfor graviditet
Reference (dvs. 1,00)
Antepartum 5,08 (4,66–5,54) 3,80 (3,44–4,19) 3.10 (2.63–3.66) 2,95 (2,68–3,25)
  Trimester 1 3,42 (2,95–3,98) 3,04 (2,58–3,56) 1,46 (0,96–2,20) 1,12 (0,86–1,45)
  Trimester 2 4,31 (3,78–4,93) 3,01 (2,56–3,53) 1,82 (1,27–2,62) 1,58 (1,24–1,99)
  Trimester 3 7,14 (6,43–7,94) 5,12 (4,53–5,80) 5,69 (4,66–6,95) 5,48 (4,89–6,12)
Omkring levering 37,5 (30,9–44,45) 27,97 (22,24–35,17) 44,5 (31,68–62,54)
-
Efter fødslen 10.21 (9.27–11.25) 8,72 (7,83–9,70) 8,54 (7,16–10,19) 4,85 (4,21–5,57)
  Tidligt efter fødslen 19.27 (16.53–20.21) 15,62 (14.00–17.45) 14,61 (12,10–17,67) 8,44 (7,27–9,75)
  Sent efter fødslen 2,06 (1,60–2,64) 1,69 (1,26–2,25) 2,29 (1,44–3,65) 0,89 (0,53–1,39)
Bemærkninger: Svenske data A = Brug af enhver kode til VTE uanset bekræftelse. Svenske data B = Brug kun algoritmebekræftet VTE. Tidlig postpartum = Første 6 uger efter levering. Sent efter fødslen = Mere end 6 uger efter levering. * = Justeret til alder og kalenderår. † = Ujusteret forhold beregnet ud fra de angivne data. Kilde:

Immunsystem

Østrogen har antiinflammatoriske egenskaber og hjælper med at mobilisere polymorfonukleære hvide blodlegemer eller neutrofiler .

Tilhørende forhold

Forskere har impliceret østrogener i forskellige østrogenafhængige tilstande , såsom ER-positiv brystkræft , samt en række genetiske tilstande, der involverer østrogensignalering eller metabolisme, såsom østrogenfølsomhedssyndrom , aromatasemangel og aromataseoverskridelsessyndrom .

Højt østrogen kan forstærke stresshormonresponser i stressede situationer.

Biokemi

Biosyntese

Steroidogenese , der viser østrogener nederst til højre som i lyserød trekant.

Østrogener hos kvinder produceres primært af æggestokkene , og under graviditeten placenta . Follikelstimulerende hormon (FSH) stimulerer ovarieproduktionen af ​​østrogener af granulosacellerne i æggestokkene og corpora lutea . Nogle østrogener produceres også i mindre mængder af andre væv, såsom leveren , bugspytkirtlen , knoglerne , binyrerne , huden , hjernen , fedtvævet og brysterne . Disse sekundære kilder til østrogener er især vigtige hos postmenopausale kvinder. Østrogens biosynteses vej i ekstragonadale væv er anderledes. Disse væv er ikke i stand til at syntetisere C19 -steroider og er derfor afhængige af C19 -forsyninger fra andre væv og niveauet af aromatase.

Hos kvinder starter syntesen af ​​østrogener i theca interna -cellerne i æggestokken ved syntesen af androstenedion fra kolesterol . Androstenedion er et stof med svag androgen aktivitet, der hovedsageligt fungerer som en forløber for mere potente androgener, såsom testosteron såvel som østrogen. Denne forbindelse krydser basalmembranen til de omgivende granulosaceller, hvor den enten umiddelbart omdannes til østron eller til testosteron og derefter østradiol i et yderligere trin. Omdannelsen af ​​androstenedion til testosteron katalyseres af 17β-hydroxysteroid dehydrogenase (17β-HSD), hvorimod omdannelsen af ​​androstenedion og testosteron til henholdsvis estron og estradiol katalyseres af aromatase, enzymer, der begge udtrykkes i granulosa-celler. I modsætning hertil mangler granulosa-celler 17α-hydroxylase og 17,20-lyase , hvorimod theca-celler udtrykker disse enzymer og 17β-HSD, men mangler aromatase. Derfor er både granulosa- og theca -celler afgørende for produktionen af ​​østrogen i æggestokkene.

Østrogenniveauer varierer gennem menstruationscyklussen , med niveauer højest nær slutningen af follikelfasen lige før ægløsning .

Bemærk, at hos mænd produceres østrogen også af Sertoli -cellerne, når FSH binder sig til deres FSH -receptorer.

Produktionshastigheder, sekretionshastigheder, clearancehastigheder og blodniveauer af store kønshormoner
Køn Kønshormon reproduktiv
fase
Blod
produktionshastighed
Gonadal
sekretionsrate
Metabolisk
clearance
Referenceområde (serumniveauer)
SI -enheder Ikke- SI- enheder
Mænd Androstenedione
-
2,8 mg/dag 1,6 mg/dag 2200 l/dag 2,8–7,3 nmol/L 80–210 ng/dL
Testosteron
-
6,5 mg/dag 6,2 mg/dag 950 l/dag 6,9–34,7 nmol/L 200–1000 ng/dL
Estrone
-
150 μg/dag 110 μg/dag 2050 l/dag 37–250 pmol/L 10–70 pg/ml
Estradiol
-
60 μg/dag 50 μg/dag 1600 L/dag <37–210 pmol/L 10–57 pg/ml
Estronsulfat
-
80 μg/dag Ubetydelig 167 l/dag 600–2500 pmol/L 200–900 pg/ml
Kvinder Androstenedione
-
3,2 mg/dag 2,8 mg/dag 2000 l/dag 3,1–12,2 nmol/L 89–350 ng/dL
Testosteron
-
190 μg/dag 60 μg/dag 500 l/dag 0,7-2,8 nmol/L 20–81 ng/dL
Estrone Follikulær fase 110 μg/dag 80 μg/dag 2200 l/dag 110–400 pmol/L 30-110 pg/ml
Luteal fase 260 μg/dag 150 μg/dag 2200 l/dag 310–660 pmol/L 80-180 pg/ml
Postmenopause 40 μg/dag Ubetydelig 1610 l/dag 22–230 pmol/L 6-60 pg/ml
Estradiol Follikulær fase 90 μg/dag 80 μg/dag 1200 l/dag <37–360 pmol/L 10–98 pg/ml
Luteal fase 250 μg/dag 240 μg/dag 1200 l/dag 699–1250 pmol/L 190–341 pg/ml
Postmenopause 6 μg/dag Ubetydelig 910 l/dag <37–140 pmol/L 10–38 pg/ml
Estronsulfat Follikulær fase 100 μg/dag Ubetydelig 146 l/dag 700–3600 pmol/L 250–1300 pg/ml
Luteal fase 180 μg/dag Ubetydelig 146 l/dag 1100–7300 pmol/L 400–2600 pg/ml
Progesteron Follikulær fase 2 mg/dag 1,7 mg/dag 2100 l/dag 0,3–3 nmol/L 0,1-0,9 ng/ml
Luteal fase 25 mg/dag 24 mg/dag 2100 l/dag 19–45 nmol/L 6–14 ng/ml
Noter og kilder
Bemærkninger: " Koncentrationen af et steroid i kredsløbet bestemmes af den hastighed, hvormed det udskilles fra kirtler, metabolismen af ​​forstadier eller præhormoner til steroidet, og den hastighed, hvormed det ekstraheres af væv og metaboliseres. sekretionshastighed for et steroid refererer til den totale udskillelse af forbindelsen fra en kirtel pr. tidsenhed. Sekretionshastigheder er blevet vurderet ved at prøve at udtage den venøse spildevand fra en kirtel over tid og trække den arterielle og perifere venøse hormonkoncentration ud. Metabolisk clearancehastighed af et steroid defineres som det volumen af ​​blod, der er blevet fuldstændig renset for hormonet pr. tidsenhed. Et steroidhormons produktionshastighed refererer til indtræden i blodet af forbindelsen fra alle mulige kilder, herunder udskillelse fra kirtler og omdannelse af prohormoner ind i steroidet af interesse. Ved steady state vil mængden af ​​hormon, der kommer ind i blodet fra alle kilder, være lig med den hastighed, hvormed det bliver cl eared (metabolisk clearancehastighed) ganget med blodkoncentration (produktionshastighed = metabolisk clearancehastighed × koncentration). Hvis der er et lille bidrag fra prohormonmetabolisme til den cirkulerende steroidpulje, vil produktionshastigheden tilnærme sig sekretionshastigheden. " Kilder: Se skabelon.

Fordeling

Østrogener er plasmaprotein bundet til albumin og/eller kønshormonbindende globulin i kredsløbet.

Metabolisme

Østrogener metaboliseres via hydroxylering af cytochrom P450- enzymer, såsom CYP1A1 og CYP3A4 og via konjugering af østrogensulfotransferaser ( sulfation ) og UDP-glucuronyltransferaser ( glucuronidering ). Derudover dehydrogeneres østradiol af 17β-hydroxysteroiddehydrogenase til den langt mindre potente østrogenestron. Disse reaktioner forekommer primært i leveren , men også i andre væv .

Østrogenmetabolisme hos mennesker
Billedet ovenfor indeholder klikbare links
Beskrivelse: De metaboliske veje, der er involveret i metabolismen af østradiol og andre naturlige østrogener (f.eks. Estron , østriol ) hos mennesker. Ud over de metaboliske transformationer vist i diagrammet forekommer konjugering (f.eks. Sulfation og glucuronidering ) i tilfælde af østradiol og metabolitter af østradiol, der har en eller flere tilgængelige hydroxyl (–OH) grupper . Kilder: Se skabelonside.

Udskillelse

Østrogener udskilles primært af nyrerne som konjugater via urinen .

Medicinsk brug

Østrogener bruges som medicin , hovedsageligt i hormonel prævention , hormonbehandling , og til behandling af kønsdysfori hos transkønnede kvinder og andre transfeminine individer som en del af feminiserende hormonbehandling.

Kemi

Østrogen steroidhormoner er estranderivaterne steroider .

Historie

I 1929 isolerede og rensede Adolf Butenandt og Edward Adelbert Doisy uafhængigt estron, det første østrogen, der blev opdaget. Derefter blev østriol og østradiol opdaget i henholdsvis 1930 og 1933. Kort efter deres opdagelse blev østrogener, både naturlige og syntetiske, introduceret til medicinsk brug. Eksempler indbefatter østriol glucuronid ( Emmenin , Progynon ), østradiolbenzoat , konjugerede østrogener ( Premarin ), diethylstilbestrol , og ethinylestradiol .

Ordet østrogen stammer fra oldgræsk . Det stammer fra "oestros" (en periodisk tilstand af seksuel aktivitet hos hunpattedyr) og genos (generering). Det blev først udgivet i begyndelsen af ​​1920'erne og refereret til som "oestrin". Med årene tilpassede amerikansk engelsk stavningen af ​​østrogen til at passe med dens fonetiske udtale. Ikke desto mindre bruges både østrogen og østrogen i dag, men nogle ønsker stadig at bevare sin oprindelige stavning, da det afspejler ordets oprindelse.

Samfund og kultur

Etymologi

Navnet østrogen stammer fra det græske οἶστρος ( oistros ), der bogstaveligt talt betyder "verve eller inspiration" men billedligt set seksuel lidenskab eller lyst, og endelsen -gen , der betyder "producent af".

Miljø

En række syntetiske og naturlige stoffer, der besidder østrogen aktivitet er blevet identificeret i miljøet og refereres til xenoøstrogener .

Østrogener er blandt den brede vifte af hormonforstyrrende forbindelser (EDC'er), fordi de har en høj østrogen styrke. Når en EDC kommer ind i miljøet, kan det forårsage mandlig reproduktiv dysfunktion til dyrelivet. Østrogenet, der udskilles fra husdyr, trænger ind i ferskvandssystemer. I reproduktionsperioden for reproduktion udsættes fisken for lave niveauer af østrogen, hvilket kan forårsage reproduktiv dysfunktion hos hannfisk.

Kosmetik

Nogle hårshampooer på markedet omfatter østrogener og placentaekstrakter; andre indeholder fytoøstrogener . I 1998 var der sagsrapporter om fire prepuberende afroamerikanske piger, der udviklede bryster efter udsættelse for disse shampooer. I 1993, FDA fastslået, at ikke alle over-the-counter topisk påført hormonlignende indeholdende lægemiddelprodukter til human anvendelse er generelt anses for sikre og effektive og er misbranded. En ledsaget foreslået regel omhandler kosmetik, der konkluderer, at enhver brug af naturlige østrogener i et kosmetisk produkt gør produktet til et ikke -godkendt nyt lægemiddel, og at enhver kosmetik, der bruger udtrykket "hormon" i teksten til dets mærkning eller i dets ingredienserklæring, gør en underforstået krav om medicin, der udsætter et sådant produkt for lovgivningsmæssige foranstaltninger.

Udover at blive betragtet som mærkevarer med mærkevarer, kan produkter, der påstår at indeholde placentaekstrakt, også betragtes som forkert mærket kosmetik, hvis ekstraktet er fremstillet af moderkager, hvorfra hormonerne og andre biologisk aktive stoffer er fjernet, og det ekstraherede stof hovedsageligt består af protein . FDA anbefaler, at dette stof identificeres med et andet navn end "placenta -ekstrakt" og beskriver dets sammensætning mere præcist, fordi forbrugerne forbinder navnet "placenta -ekstrakt" med en terapeutisk brug af en vis biologisk aktivitet.

Se også

Referencer

eksterne links