Androgenreceptor - Androgen receptor

AR
2 AM9.png
Tilgængelige strukturer
PDB Ortologsøgning : PDBe RCSB
Identifikatorer
Aliaser AR , AIS, AR8, DHTR, HUMARA, HYSP1, KD, NR3C4, SBMA, SMAX1, TFM og androgenreceptor
Eksterne ID'er OMIM : 313700 MGI : 88064 HomoloGene : 28 GenCards : AR
Ortologer
Arter Human Mus
Entrez

367

11835
Ensembl

ENSG00000169083

ENSMUSG00000046532
UniProt

P10275
Q9NUA2

P19091
RefSeq (mRNA)

NM_001011645
NM_000044
NM_001348061
NM_001348063
NM_001348064

NM_013476
RefSeq (protein)

NP_038504
Placering (UCSC) Chr X: 67,54 - 67,73 Mb Chr X: 98,15 - 98,32 Mb
PubMed søgning
Wikidata
Se/rediger menneske Se/rediger mus
Androgen_recep
PDB 1xow EBI.jpg
krystalstruktur af det humane androgenreceptor ligandbindingsdomæne bundet med et androgenreceptor nh2-terminal peptid, ar20-30 og r1881
Identifikatorer
Symbol Androgen_recep
Pfam PF02166
InterPro IPR001103
Normal funktion af androgenreceptoren. Testosteron (T) kommer ind i cellen, og hvis 5-alfa-reduktase er til stede, omdannes det til dihydrotestosteron (DHT). Ved steroidbinding undergår androgenreceptoren (AR) en konformationsændring og frigiver varmechokproteiner (hsps). Fosforylering (P) forekommer før eller efter steroidbinding. AR translokerer til kernen, hvor dimerisering, DNA -binding og rekruttering af coactivatorer forekommer. Målgener transkriberes (mRNA) og oversættes til proteiner.

Den androgen receptor ( AR ), også kendt som NR3C4 (nuklear receptor underfamilie 3, gruppe C, element 4), er en form for nuklear receptor , der aktiveres ved binding helst af de androgene hormoner , herunder testosteron og dihydrotestosteron i cytoplasmaet og derefter translokere til kernen . Androgenreceptoren er tættest beslægtet med progesteronreceptoren , og progestiner i højere doser kan blokere androgenreceptoren.

Androgenreceptorens hovedfunktion er som en DNA-bindende transkriptionsfaktor, der regulerer genekspression ; androgenreceptoren har imidlertid også andre funktioner. Androgenregulerede gener er kritiske for udviklingen og vedligeholdelsen af ​​den mandlige seksuelle fænotype .

Fungere

Effekt på udviklingen

I nogle celletyper interagerer testosteron direkte med androgenreceptorer, hvorimod testosteron i andre omdannes af 5-alfa-reduktase til dihydrotestosteron, en endnu mere potent agonist for androgenreceptoraktivering. Testosteron ser ud til at være det primære androgenreceptoraktiverende hormon i Wolffian-kanalen , hvorimod dihydrotestosteron er det vigtigste androgene hormon i urogenital sinus , urogenital tuberkel og hårsække . Testosteron er derfor primært ansvarlig for udviklingen af ​​mandlige primære seksuelle egenskaber , mens dihydrotestosteron er ansvarlig for sekundære mandlige egenskaber .

Androgener forårsager langsom modning af knoglerne, men mere af den kraftige modningseffekt kommer fra østrogenet, der produceres ved aromatisering af androgener. Steroidbrugere i teenagealderen kan opleve, at deres vækst var blevet hæmmet af androgen og/eller østrogenoverskud. Mennesker med for lidt kønshormoner kan være korte i puberteten, men ender højere som voksne som i androgen ufølsomhed syndrom eller østrogen ufølsomhed syndrom .

Knockout-musundersøgelser har vist, at androgenreceptoren er afgørende for normal kvindelig fertilitet, hvilket er påkrævet for udvikling og fuld funktionalitet af æggestokkene og ægløsning , der arbejder gennem både intra-ovarie og neuroendokrine mekanismer.

Vedligeholdelse af mandlig skeletintegritet

Via androgenreceptoren spiller androgener en central rolle i opretholdelsen af ​​mandlig skeletintegritet. Reguleringen af ​​denne integritet ved hjælp af androgenreceptor (AR) signalering kan tilskrives både osteoblaster og osteocytter .

Rolle hos kvinder

AR spiller en rolle i reguleringen af ​​kvindelige seksuelle, somatiske og adfærdsmæssige funktioner. Eksperimentelle data ved hjælp af AR- knockout- hunmus giver bevis for, at fremme af hjertevækst, nyrehypertrofi, kortikal knoglevækst og regulering af trabekulær knoglestruktur er et resultat af DNA-bindende afhængige handlinger af AR hos kvinder.

Desuden ligger vigtigheden af ​​at forstå kvindelige androgenreceptorer i deres rolle i flere genetiske lidelser, herunder androgeninsensitivitetssyndrom (AIS). Komplet (CAIS) og delvis (PAIS), som er et resultat af mutationer i generne, der koder for AR. Disse mutationer forårsager inaktivering af AR på grund af mutationer, der giver resistens over for cirkulerende testosteron, med mere end 400 forskellige AR -mutationer rapporteret.

Handlingsmekanisme

Genomisk

Den primære virkningsmekanisme for androgenreceptorer er direkte regulering af gentranskription . Binding af et androgen til androgenreceptoren resulterer i en konformationel ændring i receptoren, der igen forårsager dissociation af varmechokproteiner , transport fra cytosolen til cellekernen og dimerisering . Androgenreceptordimeren binder til en specifik DNA -sekvens kendt som et hormonresponselement . Androgenreceptorer interagere med andre proteiner i kernen, hvilket resulterer i op- eller nedregulering af specifik gen -transkription. Opregulering eller aktivering af transkription resulterer i øget syntese af messenger-RNA , som igen oversættes af ribosomer til at producere specifikke proteiner. Et af de kendte målgener for androgenreceptoraktivering er den insulinlignende vækstfaktor 1-receptor (IGF-1R). Således er ændringer i niveauer af specifikke proteiner i celler en måde, hvorpå androgenreceptorer styrer celleadfærd.

En funktion af androgenreceptoren, der er uafhængig af direkte binding til dens mål-DNA-sekvens, lettes ved rekruttering via andre DNA-bindende proteiner . Et eksempel er serumresponsfaktor , et protein, der aktiverer flere gener, der forårsager muskelvækst.

Androgenreceptor modificeres ved posttranslationel modifikation gennem acetylering , som direkte fremmer AR-medieret transaktivering , apoptose og kontaktuafhængig vækst af prostatacancerceller . AR -acetylering induceres af androgener og bestemmer rekruttering til kromatin . AR -acetyleringsstedet er et centralt mål for NAD -afhængige og TSA -afhængige histondeacetylaser og langt ikke -kodende RNA .

Ikke-genomisk

For nylig har androgenreceptorer vist sig at have en anden virkningsmåde. Som det også er fundet for andre steroidhormonreceptorer, såsom østrogenreceptorer , kan androgenreceptorer have handlinger, der er uafhængige af deres interaktioner med DNA. Androgenreceptorer interagerer med visse signaltransduktionsproteiner i cytoplasmaet. Androgenbinding til cytoplasmatiske androgenreceptorer kan forårsage hurtige ændringer i cellefunktion uafhængigt af ændringer i gentranskription, såsom ændringer i iontransport . Regulering af signaltransduktionsveje med cytoplasmatiske androgenreceptorer kan indirekte føre til ændringer i gentranskription, for eksempel ved at føre til phosphorylering af andre transkriptionsfaktorer.

Genetik

Gene

Hos mennesker kodes androgenreceptoren af AR -genet placeret på X -kromosomet ved Xq11-12.

Mangler

Den androgen ufølsomhed syndrom , tidligere kendt som testikelkræft feminisering, er forårsaget af en mutation i androgenreceptoren genet på X-kromosomet (locus: Xq11-Xq12). Androgenreceptoren ser ud til at påvirke neuronfysiologien og er defekt i Kennedys sygdom . Hertil kommer, punktmutationer og trinukleotid gentagne polymorfier har været knyttet til en række yderligere lidelser.

CAG gentages

AR -genet indeholder CAG -gentagelser, der påvirker receptorfunktionen, hvor færre gentagelser fører til øget receptorsensitivitet for cirkulerende androgener og flere gentagelser fører til nedsat receptorsensitivitet. Undersøgelser har vist, at der er racemæssig variation i CAG-gentagelser, hvor afroamerikanere har færre gentagelser end ikke-spanske hvide amerikanere. Racetendenserne i CAG gentager paralleller med forekomsten og dødeligheden af ​​prostatakræft i disse grupper.

Struktur

Strukturelle domæner for de to isoformer ( AR-A og AR-B ) i den humane androgenreceptor. Tal over søjlerne refererer til aminosyreresterne, der adskiller domænerne fra N-terminalen (venstre) til C-terminalen (højre). NTD = N-terminal domæne, DBD = DNA-bindende domæne, LBD = ligand-bindende domæne, AF = aktiveringsfunktion.

Isoformer

To isoformer af androgenreceptoren ( A og B ) er blevet identificeret:

Domæner

Ligesom andre nukleare receptorer er androgenreceptoren modulopbygget og består af følgende funktionelle domæner mærket A til F :

  • A/B )-N-terminal regulatorisk domæne indeholder:
    • aktiveringsfunktion 1 (AF -1) mellem resterne 101 og 370 påkrævet for fuld ligandaktiveret transkriptionel aktivitet
    • aktiveringsfunktion 5 (AF-5) mellem resterne 360–485 er ansvarlig for den konstitutive aktivitet (aktivitet uden bundet ligand)
    • dimeriseringsoverflade med rester 1–36 (indeholdende FXXLF -motivet; hvor F = phenylalanin , L = leucin og X = enhver aminosyrerest) og 370–494, som begge interagerer med ligandbindingsdomænet (LBD) i en intramolekylær interaktion mellem hoved og hale
  • C ) - DNA -bindende domæne (DBD)
  • D ) - Hængselområde; fleksibel region, der forbinder DBD med LBD; indeholder sammen med DBD et ligandafhængigt nuklear lokaliseringssignal
  • E ) - Ligand -bindende domæne (LBD) indeholdende
    • aktiveringsfunktion 2 (AF-2), ansvarlig for agonistinduceret aktivitet (aktivitet i nærvær af bundet agonist)
    • AF-2 binder enten det N-terminale FXXFL-motiv intramolekylært eller coactivator- proteiner (indeholdende LXXLL eller fortrinsvis FXXFL-motiver)
    • Et ligandafhængigt atomeksportsignal
  • F ) -C-terminal domæne

Splejsevarianter

AR-V7 er en androgenreceptor splejsningsvariant , der kan detekteres i cirkulerende tumorceller af metastatiske prostatacancerceller patienter og er prædiktive for resistens over for nogle lægemidler.

Klinisk betydning

Høj ekspression i androgenreceptor er blevet forbundet med aggression og sexlyst ved at påvirke HPA- og HPG -aksen

Aberrerende androgenreceptor coregulator aktivitet kan bidrage til udviklingen af prostatacancer .

Ligander

Affiniteter
Forbindelse RBA
Metribolon 100
Dihydrotestosteron 85
Cyproteronacetat 7.8
Bicalutamid 1.4
Nilutamid 0,9
Hydroxyflutamid 0,57
Flutamid <0,0057
Bemærkninger:

Agonister

Blandet

Antagonister

Som et lægemiddelmål

AR er et vigtigt terapeutisk mål for prostatakræft . Således er der udviklet mange forskellige antiandrogener , primært målrettet proteinets ligandbindende domæne . AR -ligander kan enten klassificeres baseret på deres struktur ( steroid eller ikke -steroid ) eller baseret på deres evne til at aktivere eller hæmme transkription ( agonister eller antagonister ). Inhibitorer, der målretter mod alternative funktionelle domæner ( N-terminal domæne , DNA-bindende domæne ) af proteinet, er stadig under udvikling.

Interaktioner

Androgenreceptor har vist sig at interagere med:

Se også

Referencer

eksterne links