Von Willebrand faktor - Von Willebrand factor
von Willebrand-faktor ( VWF ) ( tysk: [fɔn vɪləbʁant] ) er et blod glycoprotein er involveret i hæmostase , specifikt blodplade adhæsion . Det er mangelfuldt og/eller defekt ved von Willebrands sygdom og er involveret i mange andre sygdomme, herunder trombotisk trombocytopenisk purpura , Heydes syndrom og muligvis hæmolytisk -uræmisk syndrom . Forhøjede plasmaniveauer i mange kardiovaskulære, neoplastiske og bindevævssygdomme formodes at opstå som følge af negative ændringer i endotelet og kan forudsige en øget risiko for trombose .
Biokemi
Syntese
VWF er et stort multimer glykoprotein, der findes i blodplasma og produceres konstitutivt som ultra-stort VWF i endotel (i Weibel-Palade-legemerne ), megakaryocytter (α-granuler af blodplader ) og subendotelialt bindevæv .
Struktur
Den grundlæggende VWF- monomer er et 2050- aminosyreprotein . Hver monomer indeholder et antal specifikke domæner med en bestemt funktion; elementer af note er:
- D '/D3 domænet, som binder til faktor VIII ( von Willebrand faktor type D domæne ).
- A1 -domænet, som binder til:
- trombocyt- GPIb-receptor
- heparin
- muligvis kollagen
- A2 -domænet, som delvist skal udfolde sig for at afsløre det nedgravede spaltningssted for den specifikke ADAMTS13 -protease, der inaktiverer VWF ved at lave meget mindre multimerer. Den delvise udfoldelse påvirkes af forskydningsstrømning i blodet, af calciumbinding og af klumpen af et sekvensnærliggende "vicinal disulfid" ved A2-domæne C-terminalen.
- A3 -domænet, som binder sig til kollagen ( von Willebrand -faktor type A -domæne )
- C4 -domænet, hvor RGD -motivet binder til trombocytintegrin α IIb β 3, når dette aktiveres ( von Willebrand -faktor type C -domæne )
- de andre C-domæner, som kan interagere i ER-dimerer: det større protein viser seks perler af (C- og C-lignende) domæner under cryo-EM .
- " cystinknude " -domænet (i den C-terminale ende af proteinet), som VWF deler med trombocyt-afledt vækstfaktor (PDGF), der transformerer vækstfaktor -β (TGFβ) og β- humant choriongonadotropin (βHCG, af graviditeten test berømmelse). ( von Willebrand faktor type C domæne )
Monomerer N-glycosyleres efterfølgende , arrangeres i dimerer i det endoplasmatiske retikulum og i multimerer i Golgi-apparatet ved tværbinding af cysteinrester via disulfidbindinger . Med hensyn til glykosyleringen er VWF et af kun få proteiner, der bærer ABO -blodgruppesystemantigener. VWF'er, der kommer ud af Golgi, pakkes i opbevaringsorganeller, Weibel-Palade-legemer (WPB'er) i endotelceller og α-granuler i blodplader.
Multimere af VWF kan være ekstremt store,> 20.000 kDa , og bestå af over 80 underenheder på 250 kDa hver. Kun de store multimere er funktionelle. Nogle spaltningsprodukter, der stammer fra VWF -produktion, udskilles også, men tjener sandsynligvis ingen funktion.
Fungere
Von Willebrand Factors primære funktion er at binde sig til andre proteiner, især faktor VIII , og det er vigtigt ved trombocytadhæsion til sårsteder. Det er ikke et enzym og har derfor ingen katalytisk aktivitet.
VWF binder sig til en række celler og molekyler. De vigtigste er:
- Faktor VIII er bundet til VWF, mens den er inaktiv i omløb; faktor VIII nedbrydes hurtigt, når den ikke er bundet til VWF. Faktor VIII frigives fra VWF ved virkning af thrombin . I fravær af VWF har faktor VIII en halveringstid på 1-2 timer; når den bæres af intakt VWF, har faktor VIII en halveringstid på 8-12 timer.
- VWF binder sig til kollagen, f.eks. Når kollagen udsættes under endotelceller på grund af skader på blodkaret. Endotel frigiver også VWF, som danner yderligere forbindelser mellem blodpladernes glycoprotein Ib/IX/V og kollagenfibrillerne
- VWF binder til blodplade GPIb når det danner et kompleks med gpIX og gpV ; denne binding sker under alle omstændigheder, men er mest effektiv under høj forskydningsspænding (dvs. hurtig blodgennemstrømning i smalle blodkar, se nedenfor).
- VWF binder til andre trombocytreceptorer, når de aktiveres, f.eks. Af thrombin (dvs. når koagulation er blevet stimuleret).
VWF spiller en stor rolle i blodkoagulation. Derfor VWF mangel eller dysfunktion (von Willebrand sygdom) fører til en blødningstendens, som er tydeligst i væv med høj blodgennemstrømning forskydning i smalle kar. Af undersøgelser viser det sig, at VWF ruller ud under disse omstændigheder og bremser forbipasserende blodplader. Nyere forskning tyder også på, at von Willebrand Factor selv er involveret i dannelsen af blodkar , hvilket ville forklare, hvorfor nogle mennesker med von Willebrands sygdom udvikler vaskulære misdannelser (overvejende i fordøjelseskanalen ), der kan bløde overdrevent .
Katabolisme
Den biologiske nedbrydning ( katabolisme ) af VWF medieres stort set af enzymet ADAMTS13 (akronym af " a d isintegrin-lignende en nd m etalloprotease med t hrombo s pondin type 1-motiv nr. 13 "). Det er en metalloproteinase, der spalter VWF mellem tyrosin i position 842 og methionin i position 843 (eller 1605-1606 af genet) i A2 -domænet. Dette nedbryder multimerer til mindre enheder, som nedbrydes af andre peptidaser .
Halveringstiden for vWF i human plasma er omkring 16 timer; glykosyleringsvariation på vWF -molekyler fra forskellige individer resulterer i et større område på 4,2 til 26 timer. Leverceller såvel som makrofager optager vWF til clearance via ASGPR'er og LRP1 . SIGLEC5 og CLEC4M genkender også vWF.
Rolle i sygdom
Arvelige eller erhvervede defekter i VWF fører til von Willebrands sygdom (vWD), en blødende diatese af hud og slimhinder, der forårsager næseblod , menorragi og gastrointestinal blødning . Det punkt, hvor mutationen sker, bestemmer sværhedsgraden af den blødende diatese. Der er tre typer (I, II og III), og type II er yderligere opdelt i flere undertyper. Behandlingen afhænger af karakteren af abnormiteten og symptomernes sværhedsgrad. De fleste tilfælde af vWD er arvelige, men abnormiteter i VWF kan erhverves; aortaklappestenose er for eksempel blevet forbundet med vWD type IIA, hvilket forårsager gastrointestinal blødning - en forening kendt som Heydes syndrom .
Ved trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) og hæmolytisk -uræmisk syndrom (HUS) er ADAMTS13 enten mangelfuld eller blevet hæmmet af antistoffer rettet mod enzymet. Dette fører til nedsat nedbrydning af de ultra-store multimerer af VWF og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi med aflejring af fibrin og blodplader i små kar og kapillær nekrose. I TTP er det mest tydeligt påvirkede organ hjernen; i HUS, nyrerne.
Højere niveauer af VWF er mere almindelige blandt mennesker, der har haft iskæmisk slagtilfælde (fra blodpropper) for første gang. Forekomsten påvirkes ikke af ADAMTS13, og den eneste signifikante genetiske faktor er personens blodgruppe . Høje plasma -VWF -niveauer viste sig at være en uafhængig forudsiger for større blødninger hos patienter med antikoaguleret atrieflimren .
Historie
VWF er opkaldt efter Erik Adolf von Willebrand , en finsk læge, der i 1926 først beskrev en arvelig blødningsforstyrrelse i familier fra Ålandsøerne . Selvom Von Willebrand ikke identificerede den deciderede årsag, adskilte han von Willebrands sygdom (vWD) fra hæmofili og andre former for blødningsdiatese .
I 1950'erne viste det sig, at vWD var forårsaget af en plasmafaktormangel (i stedet for at være forårsaget af blodpladeforstyrrelser), og i 1970'erne blev VWF -proteinet renset. Harvey J. Weiss og kolleger udviklede et kvantitativt assay for VWF -funktion, der stadig er en grundpille i laboratorieevaluering for VWD den dag i dag.
Interaktioner
von Willebrand Factor har vist sig at interagere med kollagen, type I, alfa 1 .
For nylig er det blevet rapporteret, at samarbejdet og interaktionerne inden for Von Willebrand Factors øger sandsynligheden for adsorption i den primære hæmostase. Et sådant samarbejde er bevist ved at beregne sandsynligheden for adsorption for at flyde VWF, når den krydser en anden adsorberet. Sådant samarbejde foregår inden for en bred vifte af forskydningshastigheder.
Se også
Referencer
eksterne links
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW post om von Willebrand Factor Deficiency. Inkluderer: Type 1 von Willebrand sygdom, Type 2A von Willebrand sygdom, Type 2B von Willebrand sygdom, Type 2M von Willebrand sygdom, Type 2N von Willebrand sygdom, Type 3 von Willebrand sygdom
- Oversigt over alle de strukturelle oplysninger til rådighed i FBF for UniProt : P04275 (von Willebrand-faktor) på PDBe-KB .