Faktor VIII - Factor VIII
Faktor VIII ( FVIII ) er et væsentligt blod-clotting protein , også kendt som anti-hemophilic faktor (AHF). Hos mennesker kodes faktor VIII af F8 -genet . Defekter i dette gen resulterer i hæmofili A , en recessiv X-koblet koagulationsforstyrrelse. Faktor VIII produceres i lever -sinusformede celler og endotelceller uden for leveren i hele kroppen. Dette protein cirkulerer i blodbanen i en inaktiv form, bundet til et andet molekyle kaldet von Willebrand -faktor , indtil der opstår en skade, der beskadiger blodkar. Som reaktion på skade aktiveres koagulationsfaktor VIII og adskilles fra von Willebrand -faktor. Det aktive protein (undertiden skrevet som koagulationsfaktor VIIIa) interagerer med en anden koagulationsfaktor kaldet faktor IX. Denne interaktion udløser en kæde af yderligere kemiske reaktioner, der danner en blodprop.
Faktor VIII deltager i blodkoagulation ; det er en kofaktor for faktor IXa , som i nærvær af Ca 2+ og phospholipider danner et kompleks, der omdanner faktor X til den aktiverede form Xa. Faktor VIII -genet producerer to alternativt splejset transkripter. Transkriptvariant 1 koder for et stort glycoprotein , isoform a, som cirkulerer i plasma og associeres med von Willebrand -faktor i et ikke -kovalent kompleks. Dette protein gennemgår flere spaltningshændelser. Transkriptvariant 2 koder for et formodet lille protein, isoform b, som primært består af phospholipidbindingsdomænet for faktor VIIIc. Dette bindingsdomæne er afgørende for koagulantaktivitet.
Personer med høje niveauer af faktor VIII har øget risiko for dyb venetrombose og lungeemboli . Kobber er en påkrævet kofaktor for faktor VIII, og kobbermangel er kendt for at øge aktiviteten af faktor VIII.
> Der er en formulering som en medicin, der er på WHO's modelliste over essentielle lægemidler , de vigtigste lægemidler, der er nødvendige i et grundlæggende sundhedssystem .
Genetik
Faktor VIII blev først karakteriseret i 1984 af forskere fra Genentech. Genet for faktor VIII er placeret på X -kromosomet (Xq28). Genet for faktor VIII præsenterer en interessant primær struktur, da et andet gen ( F8A1 ) er indlejret i et af dets introner .
Struktur
Faktor VIII-protein består af seks domæner: A1-A2-B-A3-C1-C2, og er homolog til faktor V .
A-domænerne er homologe med A-domænerne i det kobberbindende protein ceruloplasmin . De C-domæner hører til phospholipid -bindende discoidin domæne familie, og C2-domænet middelbare membranbinding.
Aktivering af faktor VIII til faktor VIIIa udføres ved spaltning og frigivelse af B -domænet. Proteinet er nu opdelt i en tung kæde, der består af A1-A2 domæner og en let kæde, der består af A3-C1-C2 domæner. Begge danner ikke-kovalent et kompleks på en calciumafhængig måde. Dette kompleks er den pro-koagulerende faktor VIIIa.
Fysiologi
FVIII er en glycoprotein pro cofactor . Selvom det primære sted for frigivelse hos mennesker er tvetydig, er det syntetiseres og frigives til blodbanen af den vaskulære, glomerulær og tubulær endotel , og de sinusformede celler i leveren . Hæmofili A er blevet korrigeret ved levertransplantation . Transplantation af hepatocytter var ineffektiv, men leverendotelceller var effektive.
I blodet cirkulerer det hovedsageligt i et stabilt ikke -kovalent kompleks med von Willebrand -faktor . Ved aktivering med thrombin (faktor IIa) dissocierer det fra komplekset for at interagere med faktor IXa i koagulationskaskaden . Det er en kofaktor til faktor IXa i aktiveringen af faktor X , som igen med sin kofaktor faktor Va aktiverer mere thrombin. Trombin spalter fibrinogen til fibrin, som polymeriserer og tværbinder (ved hjælp af faktor XIII ) til en blodprop.
Faktor VIII-proteinet har en halveringstid på 12 timer i blodstrømmen, når det stabiliseres af von Willebrand-faktoren .
Ikke længere beskyttet af vWF, aktiveret FVIII inaktiveres proteolytisk i processen (mest fremtrædende af aktiveret protein C og faktor IXa ) og fjernes hurtigt fra blodstrømmen.
Faktor VIII påvirkes ikke af leversygdom. Faktisk er niveauerne normalt forhøjede i sådanne tilfælde.
Medicinsk brug
FVIII koncentreret fra doneret blodplasma eller alternativt rekombinant FVIIa kan gives til hæmofili for at genoprette hæmostase .
Antistofdannelse mod faktor VIII kan også være et stort problem for patienter, der får behandling mod blødning; forekomsten af disse inhibitorer afhænger af forskellige faktorer, herunder selve faktor VIII -produktet.
Forureningskandale
I 1980'erne udløste nogle farmaceutiske virksomheder som Baxter International og Bayer kontroverser ved at fortsætte med at sælge forurenet faktor VIII, efter at nye varmebehandlede versioner var tilgængelige. Under FDA -pres blev uopvarmet produkt trukket fra amerikanske markeder, men blev solgt til asiatiske, latinamerikanske og nogle europæiske lande. Produktet var besmittet med hiv, en bekymring, der var blevet diskuteret af Bayer og US Food and Drug Administration (FDA).
I begyndelsen af 1990'erne begyndte medicinalfirmaer at producere rekombinante syntetiserede faktorprodukter, som nu forhindrer næsten alle former for sygdomsoverførsel under erstatningsterapi.
Historie
Faktor VIII blev først opdaget i 1937, men det var først i 1979, at dens oprensning af Edward Tuddenham , Frances Rotblat og kolleger førte til molekylær identifikation af proteinet.
Se også
Referencer
Yderligere læsning
- Gitschier J (1991). "Det molekylære grundlag for hæmofili A". Annaler fra New York Academy of Sciences . 614 (1 proces i Va): 89–96. Bibcode : 1991NYASA.614 ... 89G . doi : 10.1111/j.1749-6632.1991.tb43694.x . PMID 1902642 . S2CID 26493612 .
- White GC, Shoemaker CB (januar 1989). "Faktor VIII -gen og hæmofili A". Blod . 73 (1): 1–12. PMID 2491949 .
- Antonarakis SE, Kazazian HH, Tuddenham EG (1995). "Molekylær ætiologi af faktor VIII -mangel ved hæmofili A". Menneskelig mutation . 5 (1): 1–22. doi : 10.1002/humu.1380050102 . PMID 7728145 . S2CID 2346510 .
- Lenting PJ, van Mourik JA, Mertens K (december 1998). "Koagulationsfaktor VIIIs livscyklus i betragtning af dets struktur og funktion". Blod . 92 (11): 3983–96. doi : 10.1182/blood.V92.11.3983 . PMID 9834200 .
- Saenko EL, Ananyeva N, Kouiavskaia D, Schwinn H, Josic D, Shima M, Hauser CA, Pipe S (august 2002). "Molekylære defekter i koagulationsfaktor VIII og deres indvirkning på faktor VIII -funktion" (PDF) . Vox Sanguinis . 83 (2): 89–96. doi : 10.1046/j.1423-0410.2002.00183.x . HDL : 2027,42 / 74861 . PMID 12201837 .
- Lollar P (august 2002). "Molekylær karakterisering af immunresponset på faktor VIII". Vox Sanguinis . 83. 83 Suppl 1: 403–08. doi : 10.1111/j.1423-0410.2002.tb05342.x . PMID 12617176 . S2CID 26050729 .
- Fay PJ (marts 2004). "Aktivering af faktor VIII og mekanismer for cofaktorvirkning". Blodanmeldelser . 18 (1): 1–15. doi : 10.1016/S0268-960X (03) 00025-0 . PMID 14684146 .
- Lavigne-Lissalde G, Schved JF, Granier C, Villard S (oktober 2005). "Anti-faktor VIII antistoffer: en opdatering fra 2005". Trombose og hæmostase . 94 (4): 760–69. doi : 10.1160/TH05-02-0118 . PMID 16270627 .
- Fang H, Wang L, Wang H (2007). "Proteinstrukturen og virkningen af faktor VIII". Tromboseforskning . 119 (1): 1–13. doi : 10.1016/j.thromres.2005.12.015 . PMID 16487577 .
eksterne links
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW post på Hemophilia A
- Koagulationsfaktor VIII -proteinet
- Factor+VIII på US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Oversigt over alle de strukturelle oplysninger, der er tilgængelige i FBF for UniProt : P00451 (Human Factor VIII) på PDBe-KB .