Daclizumab - Daclizumab
| Monoklonalt antistof | |
|---|---|
| Type | Hele antistoffer |
| Kilde | Humaniseret (fra mus ) |
| Mål | CD25 |
| Kliniske data | |
| Handelsnavne | Zinbryta (multipel sklerose) Zenapax (akut transplantatafstødning, ophørt i 2009) |
| AHFS / Drugs.com | zinbryta |
| Licensdata | |
| Graviditet kategori |
|
| Ruter for administration |
Subkutan injektion (MS) Intravenøs (afstødning af transplantat, ophørt) |
| ATC-kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Biotilgængelighed | 90% |
| Metabolisme | Proteaser |
| Elimination Halveringstiden | 21 dage (11–38 dage) |
| Identifikatorer | |
| CAS-nummer | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| Kemiske og fysiske data | |
| Formel | C 6332 H 9808 N 1678 O 1989 S 42 |
| Molar masse | 142 612 .39 g · mol -1 |
  (hvad er dette?) (verificer)
| |
Daclizumab (handelsnavn Zinbryta ) er et terapeutisk humaniseret monoklonalt antistof, der blev brugt til behandling af voksne med recidiverende former for multipel sklerose (MS). Daclizumab virker ved at binde til CD25 , alfa-underenheden af IL-2-receptoren i T-celler .
I marts 2018 blev det frivilligt trukket tilbage fra markedet af Biogen og Abbvie efter rapporter om autoimmun encephalitis i Europa.
Medicinske anvendelser
Daclizumab blev brugt til at behandle voksne med recidiverende former for multipel sklerose . Det administreres subkutant.
I kliniske forsøg er der rapporteret om fald på 45% i den årlige tilbagefaldsprocent samt en reduktion på 41% i andelen af patienter, der er tilbagefald, og en 54% reduktion i antallet af nye læsioner. En systematisk gennemgang af Cochrane fra 2013 konkluderede, at der ikke var tilstrækkelig dokumentation til at bestemme effekten af daclizumab i forhold til placebo hos mennesker med tilbagevendende MS, og inden det blev afbrudt, behovet for at undersøge længere behandlingslængder og opfølgning.
Udgået brug
Daclizumab blev godkendt og anvendt til at forhindre akut afstødning af nyretransplantation sammen med cyclosporin og kortikosteroider. Til denne indikation inkluderede bivirkninger med en hyppighed på mindst 10% søvnløshed, rysten , hovedpine, arteriel hypertension , dyspnø , gastrointestinale bivirkninger og ødemer . I sjældne tilfælde kan stoffet forårsage svær anafylaksi .
Kontraindikationer
I USA var daclizumab (mens godkendt) kontraindiceret hos mennesker med nedsat leverfunktion, herunder signifikant forhøjede leverenzymer ( ALT , AST ) og autoimmun hepatitis .
Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) godkendte oprindeligt lægemidlet uden kontraindikationer bortset fra kendt overfølsomhed , men krævede, at Biogen implementerede en hepatisk risikostyringsvejledning for læger. I juli 2017 har EMA udsendt en foreløbig kontraindikation til patienter med eksisterende leversygdom eller nedsat leverfunktion. Markedsføringstilladelsen blev trukket tilbage i EU den 27. marts 2018. En EMA-gennemgang konkluderede, at lægemidlet udgør en risiko for alvorlige og potentielt dødelige immunreaktioner, der påvirker hjernen, leveren og andre organer.
Bivirkninger
I kliniske forsøg med MS var der ingen behandlingsrelaterede dødsfald eller øget risiko for kræft; bivirkninger, der forekom hyppigere med daclizumab versus interferon, inkluderede infektioner (65% versus 57%), hududslæt (37% versus 19%) og leverkomplikationer (ca. 18% versus 12%).
Interaktioner
Som et antistof forventes daclizumab at have et meget lavt potentiale for farmakokinetiske interaktioner med andre lægemidler.
Farmakologi
Handlingsmekanisme
Daclizumab blokerer IL-2-receptorer indeholdende alfa-underenheden (CD25), som inkluderer receptorer med høj affinitet. Mediumaffinitetsreceptorer består derimod af to beta-underenheder ( CD122 ) og påvirkes ikke af daclizumab. Mens den nøjagtige mekanisme er ukendt, er nettoeffekten en reduktion af T-cellerespons og udvidelse af CD56 lyse naturlige dræberceller .
Farmakokinetik
Efter subkutan injektion af en enkelt dosis har daclizumab en biotilgængelighed på ca. 90% og når de højeste blodplasmaniveauer efter 5 til 7 dage. Givet hver fjerde uge findes steady state-koncentrationer efter den fjerde dosis. Det forventes, at daclizumab, ligesom andre antistoffer, nedbrydes af proteaser til peptider og til sidst aminosyrer, og at det ikke interagerer med cytochrom P450 leverenzymer.
Den biologiske halveringstid er 21 dage. Patienter, der udviklede antistoffer mod daclizumab, eliminerede det 19% hurtigere.
Historie
Daclizumab blev skabt af forskere ved PDL BioPharma (kaldet "Protein Design Labs" på det tidspunkt) ved humanisering af muse-mAb kaldet anti-Tac, der er målrettet mod CD25 , IL-2-receptor α-kæden; det blokerer interaktionen mellem IL-2 og IL-2 receptoren og forhindrer aktivering af T-celler . Anti-Tac var blevet opdaget af Thomas A. Waldmann, MD, chef for Metabolism Branch ved National Cancer Institute og hans team, og de havde gennemført dyreforsøg og et lille klinisk forsøg med anti-Tac hos mennesker med T-celle leukæmi med lovende resultater, men folk udviklede hurtigt deres egne antistoffer, der afviste museproteinet; Waldman og hans kolleger henvendte sig derefter til Protein Design Labs for at humanisere antistoffet. PDL og NIH-forskerne henvendte sig derefter til Roche , en leder inden for udvikling af transplantationsmedicin, for at få lægemidlet udviklet og godkendt, da PDL ikke havde ressourcerne til faktisk at bringe produktet på markedet. I marts 2018 blev stoffet fjernet fra markedet over hele verden
I december 1997 blev daclizumab godkendt af FDA til brug til forebyggelse af akut afstødning af nyretransplantationer i kombination med ciclosporin og kortikosteroider; det var det første humaniserede antistof godkendt overalt i verden. Ved lanceringen blev den gennemsnitlige engrospris for lægemidlet anslået til $ 6.800 for fem doser, og det blev anslået, at det årlige salg ville være mellem $ 100 millioner og $ 250 millioner inden for fem år efter lanceringen, og man troede, at stoffets anvendelse ville blive udvidet til brug i andre organtransplantationer. Det blev godkendt i Europa i 1999.
PDL påbegyndte kliniske forsøg med daclizumab alene, og i september 2004, efter at lægemidlet havde vist løfte i et fase II-forsøg, blev PDL og Roche enige om at udvide deres forhold til også at omfatte fællesudvikling af daclizumab mod astma og andre respiratoriske tilstande. I august 2005 blev PDL og Biogen Idec enige om at samarbejde om at udvikle daclizumab i indikationer uden for organafstødning og luftvejssygdomme. I november 2005 blev Roche og PDL enige om at forsøge at udvikle en formulering af daclizumab, der ville være nyttig som en subkutan injektion til langvarig vedligeholdelse i organtransplantation. Det næste år meddelte Roche og PDL, at samarbejdet om alle indikationer var afsluttet, og i 2009 meddelte det, at det ophørte med Zenapax overalt i verden "i lyset af tilgængelige alternative behandlinger og den faldende efterspørgsel på markedet" og "ikke på grund af noget sikkerhedsproblem."
i 2008 spredte PDL sine aktive udviklingsprogrammer ind i et firma kaldet Facet Biotech og udvikling af daclizumab til multipel sklerose, og partnerskabet med Biogen blev inkluderet i denne spinout. I 2009 forsøgte Biogen et fjendtligt køb af Facet til $ 350 mio. Facet afviste dette tilbud og blev købt af Abbvie for 450 millioner dollars kontant det næste år. I maj 2016 godkendte FDA daclizumab til behandling af recidiverende multipel sklerose hos voksne i 2016 under handelsnavnet Zinbryta med krav til postmarketingundersøgelser og at forelægge en formel risikovurderings- og afbødningsstrategi.
Forskning
Daclizumab er blevet undersøgt i et lille klinisk forsøg med mennesker med fugleskudskorioretinopati .