G1/S -overgang - G1/S transition
Den G1 / S overgang er en fase i cellecyklus ved grænsen mellem G1-fasen , ved hvilken cellen vokser, og S-fasen , hvorunder DNA replikeres. Det styres af cellecykluskontrolpunkter for at sikre cellecyklusintegritet, og den efterfølgende S -fase kan pause som reaktion på forkert eller delvist replikeret DNA. Under denne overgang tager cellen beslutninger om at blive i ro (indtast G0 ), differentiere , foretage DNA -reparationer eller formere sig baseret på miljømæssige signaler og molekylære signalindgange. G1/S -overgangen sker sent i G1, og fraværet eller forkert anvendelse af dette stærkt regulerede kontrolpunkt kan føre til celletransformation og sygdomstilstande som kræft
Under denne overgang, G1 cyclin D -Cdk4 / 6 dimere phosphorylerer retinoblastoma frigivende transkriptionsfaktor E2F , som derefter driver overgangen fra G1 til S-fasen. G1/S -overgangen er stærkt reguleret af transkriptionsfaktor p53 for at standse cellecyklussen, når DNA er beskadiget.
Det er et "point of no return", ud over hvilket cellen er forpligtet til at dele; i gær kaldes dette START og i flercellede eukaryoter betegnes det restriktionspunktet (R-punkt). Hvis en celle passerer gennem G1/S-overgangen, fortsætter cellen gennem cellecyklussen uanset indgående mitogene faktorer på grund af den positive feed-back loop af G1-S-transskription. Positive tilbagekoblingssløjfer omfatter G1-cykliner og akkumulering af E2F.
Oversigt over cellecyklus
Cellecyklussen er en proces, hvor et ordnet sæt begivenheder fører til vækst og opdeling i to datterceller. Cellecyklussen er en cyklus frem for en lineær proces, fordi de to datterceller, der produceres, gentager cyklussen. Denne proces indeholder to hovedfaser, interfase , hvor cellen vokser og syntetiserer en kopi af dens DNA, og den mitotiske (M) fase, hvor cellen adskiller sit DNA og deler sig i to nye datterceller. Interfase opdeles yderligere i G1 (GAP 1) -fasen, S (syntese) -fasen, G2 (GAP 2) -fasen og den mitotiske (M) fase, som igen nedbrydes til mitose og cytokinesis . Efter cytokinesis overvåger cellerne i G1 -fase miljøet for de potentielle vækstfaktorer, vokser sig større og når først tærskelstørrelsen (rRNA og det samlede proteinindhold, der er karakteristisk for en given celletype), når de progression gennem S -fase. Under S-fasen duplikerer cellen også centrosomet eller mikrotubuli-organiserende center , hvilket er kritisk for DNA-adskillelse i M-fasen. Efter fuldstændig syntese af dets DNA kommer cellen ind i G2 -fasen, hvor den fortsætter med at vokse som forberedelse til mitose. Efter interfase overgår cellen til mitose, der indeholder fire underfaser: profase , anafase , metafase og telofase . Ved mitose kondenserer DNA til kromosomer , som er stillet op og adskilt af den mitotiske spindel . Efter duplikat DNA er adskilt i modsatte ender af cellen, bliver cellens cytoplasma delt i to under cytokinesis, hvilket resulterer i to datterceller.
Cellecyklusregulering
Som med de fleste processer i kroppen er cellecyklussen stærkt reguleret for at forhindre syntese af muterede celler og ukontrolleret celledeling, der fører til tumordannelse . Cellecykluskontrolsystemet er biokemisk baseret, så proteiner fra den mitosefremmende faktor (MPF) styrer overgangen fra en fase til den næste baseret på en række kontrolpunkter. MPF er et protein dimer bestående af cyclin og cyclin-afhængig kinase (Cdk), en serin og threonin kinase , som kommer sammen på forskellige tidspunkter i cyklussen til kontrol celle progression gennem cyklussen. Når cyclin binder til Cdk, bliver Cdk aktiveret og phosphorylerer serin og threonin på andre proteiner, hvilket forårsager aktivering og nedbrydning af andre proteiner, der tillader cellen at overgå gennem cellecyklussen.
G 1 /overgang
I midten til slutningen af G 1 -fase, cyclin D bundet til Cdk4 / 6 , aktiverer ekspressionen af S-fasen cyclin Cdk komponenter; imidlertid cellen ikke vil S-fase cycliner til at blive aktive i G 1 . Derfor er der en inhibitor, protein Slc-1, til stede, der interagerer med dimeren, så S-fasecyclin-Cdk-dimeren forbliver inaktiv, indtil cellen er klar til at bevæge sig ind i S-fase. Efter cellen er vokset, og er klar til at syntetisere DNA, G 1 cyclin-Cdk'er phosphorylere S-fasen cyclin inhibitor signalering ubiquitinering, hvilket resulterer i tilføjelsen af grupper for inhibitoren. Ubiquitination af inhibitoren signalerer SCF / proteasomet til at nedbryde inhibitoren frigive og tillade S-fasen cyclin-Cdk at blive aktiveret, og cellen bevæger sig ind i S-fase. En gang i S-fasen phosphorylerer cyclin-Cdks flere faktorer på replikationskomplekset, der fremmer DNA-replikation ved at få hæmmende proteiner til at falde af replikationskomplekser eller gennem aktivering af komponenter på replikationskomplekset for at fremkalde DNA-replikationsstart.
Retinoblastomprotein (pRB) og G1/S -overgangen
En anden dimer til stede i midten af G1 er sammensat af retinoblastomprotein ( pRB ) og transkriptionsfaktor E2F . Når pRb er bundet til E2F, er E2F inaktiv. Da cyclin D syntetiseres og aktiverer Cdk4/6, målretter cyclin-Cdk Rb-proteinet til phosphorylering. Ved phosphorylering ændrer pRb konformationen, så E2F frigives og aktiveres, binder sig til opstrøms regioner af gener, hvilket starter ekspression. Specifikt driver E2F ekspressionen af andre cycliner, herunder cyclin E og A , og gener, der er nødvendige for DNA -replikation. Cyclin E phosphorylerer enten mere pRb for yderligere at aktivere E2F og fremme ekspressionen af mere Cyclin E, eller også har det evnen til at øge ekspressionen af sig selv. Cyclin E interagerer også med Cdk2, der driver cellecyklussen til at gå videre fra G1 til S fase.
Retinoblastoms rolle i tumordannelse
Retinoblastoma (Rb) er en kræft i øjet på grund af et mutant pRb -protein. Når pRb er muteret, bliver det ikke -funktionelt og er ikke i stand til at hæmme ekspressionen af transkriptionsfaktor E2F . Derfor er E2F altid aktiv og driver cellecyklussen til at skride frem fra G1 til S fase. Som følge heraf er cellevækst og deling ureguleret, hvilket forårsager tumordannelse i øjet.
Kontrolpunkter for cellecyklus
For at sikre korrekt celledeling anvender cellecyklussen mange kontrolpunkter til at overvåge cellens progression og standse cyklussen, når processer går galt. Disse kontrolpunkter omfatter fire kontrolpunkter for DNA -skader , et ureplikeret DNA -kontrolpunkt i slutningen af G2, et kontrolpunkt for spindelmontage i mitose og et kromosomsegregationskontrolpunkt under mitose.
p53 som regulator
Mellem G1- og S -fasen opstår tre DNA -skadekontrolpunkter for at sikre korrekt vækst og syntese af DNA før celledeling. Beskadiget DNA under G1, før indtræden i S -fase og under S -fase resulterer i ekspression af ATM/R -protein. ATM/R -protein stabiliserer og aktiverer derefter transkriptionsfaktor p53, så det kan binde sig til opstrøms områder af gener, hvilket inducerer ekspression af proteiner, herunder p21CIP. p21CIP binder til og hæmmer ethvert cyclin-cdk, der er til stede i cellecyklussen, og stopper cyklussen, indtil DNA-skade kan korrigeres.
Yderligere processer ved kontrol af DNA -skader
Af de fire kontrolpunkter for DNA -skader har to en yderligere proces til overvågning af andre DNA -skader end aktivering af p53. Inden du går ind i S-fasen og under S-fasen, aktiverer ATM/R også Chk1/2, der hæmmer Cdc25A , et protein, der er ansvarligt for aktivering af cyclin-Cdk-dimerer. Uden cyclin dimer aktivering kan cellen ikke overgå gennem cyklussen. Disse to kontrolpunkter har yderligere processer til regulering, fordi replikering af beskadiget DNA i S -fase kan være skadeligt for cellen og endnu vigtigere for organismen.