Junctional adhæsionsmolekyle - Junctional adhesion molecule
| Junctional Adhesion Molecule | |
|---|---|
 Krystallografisk struktur af sammenkædningsadhæsionsmolekyler bundet sammen
| |
| Identifikatorer | |
| Symbol | MARMELADE |
| Membranome | Immunoglobulinsæt domæne V-sæt domæne |
Et junctional adhæsionsmolekyle (JAM) er et protein, der er medlem af immunoglobulin-superfamilien , og udtrykkes i en række forskellige væv, såsom leukocytter , blodplader og epitel- og endotelceller . Det har vist sig, at de regulerer signalkomplekssamling på både deres cytoplasmatiske og ekstracellulære domæner gennem interaktion med stillads, der indeholder henholdsvis et PDZ-domæne og tilstødende celles receptorer. JAM'er klæber til tilstødende celler gennem interaktioner med integriner LFA-1 og Mac-1 , som er indeholdt i leukocyt β2 og α4β1 , som er indeholdt i β1. JAM'er har mange påvirkninger på leukocyt-endotelcelle-interaktioner, som primært modereres af integrinerne beskrevet ovenfor. De interagerer i deres cytoplasmatiske domæne med stilladsproteiner, der indeholder et PDZ-domæne, som er almindelige proteininteraktionsmoduler, der målretter mod korte aminosyresekvenser ved C-terminalen af proteiner, for at danne stramme kryds i både epitel- og endotelceller, når polaritet opnås i cellen.
Struktur
JAMs er normalt omkring 40 kDa i størrelse. Baseret på krystallografiske undersøgelser udført med rekombinante ekstracellulære JAM'er fra mus (rsJAM) og humane JAM'er (hJAM), er det blevet vist, at JAM består af immunglobulin-lignende V-sæt domæne efterfulgt af et andet immunoglobulin domæne, der er bundet sammen af en kort linkersekvens . Linkeren danner omfattende hydrogenbindinger til begge domæner, og sidekæden af en af de vigtigste linkerrester, Leu128, er almindeligvis indlejret i en hydrofob kløft mellem hvert immunglobulinlignende domæne. To JAM-molekyler indeholder N-terminale domæner, der reagerer på en meget komplementær måde på grund af produktive ioniske og hydrofobe interaktioner. Disse to molekyler danner U-formede dimerer, og saltbroer dannes derefter af et R (V, I, L) E-motiv. Dette motiv har vist sig at være vigtigt i dimerdannelse og er almindeligt blandt forskellige typer JAM'er. Den består almindeligvis af Arg58-Val59-Glu60 placeret på N-terminalen og kan dissocieres i monomerer baseret på betingelserne for den opløsning, den udsættes for. Dette motiv har vist sig at være til stede i mange almindelige varianter af JAM'er, herunder rsJAM, hJAM, JAM-1, JAM-2 og JAM-3.
Typer
Tre store JAM-molekyler interagerer med forskellige molekyler og receptorer i kroppen:
JAM-1
JAM-1 var den første af de sammenkædningsadhæsionsmolekyler, der blev opdaget, og er placeret i de tætte forbindelser mellem både epitel- og endotelia- celler. JAM-1 interagerer med celler på en homofil måde for at bevare forbindelsesstrukturen, mens dens permeabilitet modereres . Det kan også interagere med receptorer som en heterofil struktur ved at fungere som en ligand for LFA-1 og lette leukocyt- transmigration. JAM-1 spiller også en væsentlig rolle i mange forskellige cellulære funktioner, herunder at være både en reovirusreceptor og en trombocytreceptor .
JAM-2
Ligesom JAM-1 er JAM-2 også et medlem af immunoglobulin-superfamilien. JAM-2-lokalisering modereres ved serinfosforylering ved tætte krydsninger, da molekylet klæber til andre tætkrydsningsproteiner som PAR-3 og ZO-1. JAM-2 har vist sig at interagere med disse proteiner, primært gennem PDZ1-domænet og også gennem PDZ3-domænet. JAM-2 har også vist sig at fungere som en ligand for mange immunceller og spiller en rolle i lymfocyttiltrækning til specifikke organer.
JAM-3
JAM-3 fungerer på samme måde som JAM-2, da det er lokaliseret omkring de tætte kryds af epitel- og endotelceller, men det har vist sig at være ude af stand til at klæbe til leukocytter på den måde, som andre JAM'er kan. Mutationer af JAM-3-introner har vist sig at føre til hjerneblødninger og udvikling af grå stær . Ligesom JAM-2 er det vist, at JAM-3 associerer med tætte forbindelsesproteiner som PAR-3 og ZO-1. JAM-3 har også vist sig at interagere med PARD3 (partitionering defekt 3 homolog).
Fungere
JAM'er har mange forskellige funktioner i cellen:
Cellemotilitet
JAM'er spiller en kritisk rolle i reguleringen af cellebevægelse i flere forskellige celletyper, såsom epitel- , endotel- , leukocyt- og kimceller . JAM-1 regulerer motilitet i epitelceller ved at moderere ekspression af β1-integrinprotein nedstrøms for Rap1. JAM-1 har vist sig at være i stand til at forårsage celleadhæsion, spredning og bevægelse langs β1-ligander, såsom kollagen IV og fibronectin . JAM-1 virker også til moderat migration af vitronectin i endotelceller. Vitronectin er en ligand for integriner αvβ3 og αvβ5 , som udviser selektiv kooperativitet med bFGF og VEGF i aktiveringen af MAPK-banen. JAM-1 og JAM-3 tillader leukocytter at migrere ind i bindevæv ved at frigøre polymorfonukleære leukocytter fra fangst i endotelceller og kældermembraner . I fravær af JAM-1, kan disse leukocytter ikke moderere β1 integrin endocytose , og kan ikke effektivt udtrykkes på overfladen af cellen (som er afgørende for motilitet).
Celle polaritet
JAM-1 og JAM-3 har betydelige roller i reguleringen af cellepolaritet gennem deres interaktioner med cellepolaritetsproteiner. JAM-1, JAM-2 og JAM-3 interagerer alle med PAR-3 for at påvirke cellens polaritet. PAR-3 er en væsentlig faktor i en celles polaritetsregulerende kompleks og regulerer polaritet i forskellige celletyper i mange forskellige organismer. Alle komponenter i PAR-komplekset er nødvendige til tæt dannelse af celler mellem celler, men for tidligt adhærerende forbindelser kan dannes uden at PAR-komplekse komponenter er til stede. Imidlertid kan disse kryds ikke effektivt udvikle sig til modne epitelcellekryds. JAM-3 har også vist sig at påvirke cellepolaritet i sædceller ved at regulere lokaliseringen af cytosolisk polaritet .
Celleproliferation
For at bevare homeostase af voksenvæv skal aldrede celler udskiftes med nye celler med varierende frekvens, afhængigt af organet. Nogle organer, der kræver høje cellulære omsætningshastigheder, er tyndtarmen og tyktarmen . JAM-1 har vist sig at regulere spredning af celler i tyktarmen. I JAM-1-mangelfulde mus har det vist sig, at mængden af prolifererende celler i tyktarmen steg kraftigt på grund af den øgede proliferation af TA-celler. JAM-1 virker til at undertrykke celleproliferation, som udføres ved at begrænse Akt- aktivitet. Nylige undersøgelser har også peget på JAM-1, der bevarer strukturel integritet af væv mere end at regulere celle nummer.
Roll i fysiologiske processer
JAM'er spiller en væsentlig rolle i mange forskellige fysiologiske processer i menneskekroppen, herunder:
Tæt krydsdannelse
Tætte kryds tjener til at tilvejebringe det meste af funktionen til den barriere, der er til stede på epitelcelleoverflader. Tætte kryds har lokalisering af både JAM-1 og JAM-3, og JAM-3 er udelukkende lokaliseret ved tæt kryds. JAM-1's rolle i tæt krydsningsbiologi er at fungere gennem formidling dels på grund af lokaliseringen af Par-αPKC-komplekset ved adhærerende kryds under krydsdannelse. Når den tætte krydsning er dannet, er mange JAM-1 proteiner til stede, hvoraf mange nu er phosphoryleret ved Ser285. JAM-1 regulerer også aktiviteten af mange forskellige claudiner inden for forskellige epitelceller.
Angiogenese
Angiogenese er dannelsen af blodkar fra gamle blodkar. Undersøgelser har vist, at proteiner, der findes i stramme kryds, fungerer som mellemled, der modererer angiogene signalveje . JAM-1 inducerer proliferation af endotelceller, som begynder processen med angiogenese. En analyse af JAM-1 viste en sammenhæng mellem JAM-1-aktivitet og FGF2-induceret angiogenese i både kræftproliferation eller vaskulær reparation.
Mandlig fertilitet
JAM-3 har vist sig at være en primær regulator for udviklingen af sædceller såvel som resten af det mandlige reproduktive system . Inden for Sertoli-cellerne i det mandlige reproduktive system interagerer JAM-3 med JAM-2 for at påvirke polariteten af både runde og aflange sædceller. JAM-1 og JAM-2 er også til stede i og bidrager til polariteten af blodtestbarrieren . Undersøgelser har også vist, at inaktivering af JAM-3 har vist sig at hæmme fertiliteten signifikant ved at blokere udvikling og spredning af mandlige kønsceller.