Mitomyciner - Mitomycins

Kemisk struktur af mitomycin C

De mitomycinerne er en familie af aziridin holdigt naturlige produkter isoleret fra Streptomyces caespitosus eller Streptomyces lavendulae . De omfatter mitomycin A , mitomycin B , og mitomycin C . Når navnet mitomycin forekommer alene, refererer det normalt til mitomycin C, dets internationale navn uden navn . Mitomycin C bruges som medicin til behandling af forskellige lidelser forbundet med vækst og spredning af celler.

Biosyntese

Generelt foregår biosyntesen af ​​alle mitomyciner via kombination af 3-amino-5-hydroxybenzoesyre (AHBA), D-glucosamin og carbamoylphosphat til dannelse af mitosankernen efterfulgt af specifikke skræddersyede trin. Nøglemellemproduktet, AHBA, er en fælles forløber for andre lægemidler mod kræft, såsom rifamycin og ansamycin.

Specifikt begynder biosyntesen med tilsætning af phosphoenolpyruvat (PEP) til erythrose-4-phosphat (E4P) med et endnu uopdaget enzym, som derefter ammonieres for at give 4-amino-3-deoxy- D -arabino heptulosonsyre-7- fosfat (aminoDHAP). Dernæst katalyserer DHQ-syntase en ringlukning for at give 4-amino3-dehydroquinat (aminoDHQ), som derefter undergår en dobbelt oxidation via aminoDHQ-dehydratase for at give 4-amino-dehydroshikimat (aminoDHS). Det centrale mellemprodukt, 3-amino-5-hydroxybenzoesyre (AHBA), fremstilles via aromatisering af AHBA-syntase.

Mitomycin c AHBA.svg

Syntese af det centrale mellemprodukt, 3-amino-5-hydroxy-benzoesyre.

Mitosankernen syntetiseres som vist nedenfor via kondensering af AHBA og D -glucosamin , selvom intet specifikt enzym er blevet karakteriseret, der medierer denne transformation. Når denne kondens er opstået, er mitosankernen skræddersyet af en række forskellige enzymer. Både sekvensen og identiteten af ​​disse trin er endnu ikke bestemt.

  • Komplet reduktion af C-6-Sandsynligvis via F420-afhængig tetrahydromethanopterin (H4MPT) reduktase og H4MPT: CoM methyltransferase
  • Hydroxylering af C-5, C-7 (efterfulgt af transaminering) og C-9a. - Sandsynligvis via cytochrom P450 monooxygenase eller benzoathydroxylase
  • O-methylering ved C-9a-Sandsynligvis via SAM-afhængig methyltransferase
  • Oxidation ved C-5 og C8-Ukendt
  • Intramolekylær amination til dannelse af aziridin - Ukendt
  • Carbamoylering ved C-10-Carbamoyl-transferase, idet carbamoylphosphat (C4P) stammer fra L-citrullin eller L-arginin

Mitomycin c tailoring.svg

Biologiske virkninger

I bakterien Legionella pneumophila , mitomycin C inducerer kompetence til transformation . Naturlig transformation er en proces med DNA -overførsel mellem celler og betragtes som en form for bakteriel seksuel interaktion. I frugtfluen Drosophila melanogaster øger eksponering for mitomycin C rekombination under meiose, et centralt stadie i den seksuelle cyklus. I planten Arabidopsis thaliana er mutantstammer defekte i gener, der er nødvendige for rekombination under meiose og mitose, overfølsomme over for drab ved mitomycin C.

Medicinsk anvendelse og forskning

Mitomycin C har vist sig at have aktivitet mod stationær fase persisters forårsaget af Borrelia burgdorferi , en faktor i Borreliose . Mitomycin C anvendes til behandling af pancreascancer og mavekræft , og er under klinisk forskning for dets potentiale til at behandle gastrointestinale strikturer , sårheling fra glaukom kirurgi, corneal excimer kirurgi og endoskopisk dacryocystorhinostomy .

Referencer