Olfaktorisk receptor - Olfactory receptor

Olfaktorisk receptor
Identifikatorer
Symbol 7tm_4
Pfam PF13853
InterPro IPR000725

Olfaktoriske receptorer ( OR'er ), også kendt som lugtende receptorer , er kemoreceptorer udtrykt i cellemembraner i olfaktoriske receptorneuroner og er ansvarlige for påvisning af lugtstoffer (f.eks. Forbindelser, der har en lugt), der giver anledning til lugtesansen . Aktiverede olfaktoriske receptorer udløser nerveimpulser, der sender information om lugt til hjernen. Disse receptorer er medlemmer af klasse A rhodopsin-lignende familie af G-proteinkoblede receptorer (GPCR'er). De olfaktoriske receptorer danner en multigenfamilie bestående af omkring 800 gener hos mennesker og 1400 gener hos mus.

Udtryk

Hos hvirveldyr er de olfaktoriske receptorer placeret i både cilia og synapser i de olfaktoriske sensoriske neuroner og i epitelet i den menneskelige luftvej. Hos insekter er olfaktoriske receptorer placeret på antennerne og andre kemosensoriske organer. Sædceller udtrykker også lugtreceptorer, som menes at være involveret i kemotaksi for at finde ægcellen .

Mekanisme

I stedet for at binde specifikke ligander, viser olfaktoriske receptorer affinitet for en række lugtmolekyler , og omvendt kan et enkelt lugtende molekyle binde sig til et antal olfaktoriske receptorer med varierende affiniteter, som afhænger af fysiokemiske egenskaber af molekyler som deres molekylvolumener. Når lugtemidlet har bundet sig til lugtreceptoren, undergår receptoren strukturelle ændringer, og det binder og aktiverer det olfaktoriske G-protein på indersiden af ​​olfaktorisk receptorneuron. Den G-protein ( G olf og / eller G s ) på sin side aktiverer lyase - adenylatcyclase - som omdanner ATP til cyklisk AMP (cAMP). CAMP åbner cykliske nukleotid ionkanaler , der tillader calcium- og natriumioner ioner at træde ind i cellen, depolariserende det olfaktoriske receptor neuron og begynder en aktionspotentiale , som bærer information til hjernen .

De primære sekvenser for tusinder af olfaktoriske receptorer kendes fra genomerne fra mere end et dusin organismer: de er transmembrane proteiner med syv helix, men der er (fra maj 2016) ingen kendte strukturer af nogen OR. Deres sekvenser udviser typiske klasse A GPCR -motiver, nyttige til opbygning af deres strukturer med molekylær modellering. Golebiowski, Ma og Matsunami viste, at mekanismen for ligandgenkendelse, selvom den ligner andre ikke-olfaktoriske klasse A GPCR'er, involverer rester, der er specifikke for olfaktoriske receptorer, især i den sjette helix. Der er en meget konserveret sekvens i omtrent tre fjerdedele af alle OR'er, der er et stativ af metalionbindende steder, og Suslick har foreslået, at OR'erne faktisk er metalloproteiner (formentlig sandsynligvis med zink, kobber og muligvis manganioner), der fungerer som en Lewis surt sted til binding af mange lugtstofmolekyler. Crabtree , i 1978, havde tidligere foreslået, at Cu (I) er "den mest sandsynlige kandidat til et metallo-receptorsted i olfaktion" for stærkt lugtende flygtige stoffer, som også er gode metal-koordinerende ligander, såsom thioler. Zhuang, Matsunami og Block bekræftede i 2012 Crabtree/Suslick-forslaget om det specifikke tilfælde af en mus OR, MOR244-3, hvilket viser, at kobber er afgørende for påvisning af visse thioler og andre svovlholdige forbindelser. Ved at bruge et kemikalie, der binder til kobber i musens næse, så kobber ikke var tilgængeligt for receptorerne, viste forfatterne, at musene ikke kunne detektere thiolerne. Disse forfattere fandt imidlertid også ud af, at MOR244-3 mangler det specifikke metalionbindingssted foreslået af Suslick, i stedet viser et andet motiv i EC2-domænet.

I en nylig men meget kontroversiel fortolkning er det også blevet spekuleret i, at olfaktoriske receptorer virkelig kan fornemme forskellige vibrationsenerginiveauer i et molekyle frem for strukturelle motiver via kvantesammenhængsmekanismer. Som bevis er det blevet vist, at fluer kan skelne mellem to lugtmolekyler, der kun adskiller sig fra hydrogenisotop (hvilket drastisk vil ændre molekylets vibrationsenerginiveauer). Fluerne kunne ikke kun skelne mellem deutererede og ikke-deutererede former for et lugtemiddel, de kunne generalisere egenskaben af ​​"deuteratedness" til andre nye molekyler. Derudover generaliserede de den indlærte undgåelsesadfærd til molekyler, der ikke blev deutererede, men delte en betydelig vibrationsstrækning med deutererede molekyler, et faktum, som differentialfysikken ved deuteration (nedenfor) har svært ved at redegøre for.

Deuterering ændrer heats af adsorption og kogning og frysning punkter af molekyler (kogepunkter: 100,0 ° C i H 2 O vs. 101,42 ° C i D 2 O; smeltepunkter: 0,0 ° C for H 2 O, 3,82 ° C i D 2 O), pKa (dvs. dissociationskonstanten: 9.71x10 -15 til H 2 O vs. 1.95x10 -15 til D 2 O, jf tungt vand ) og styrken af hydrogenbinding. Sådanne isotopeffekter er yderst almindelige, og det er derfor velkendt, at deuteriumsubstitution faktisk vil ændre molekylernes bindingskonstanter til proteinreceptorer.

Det er blevet hævdet, at humane olfaktoriske receptorer er i stand til at skelne mellem deutererede og ikke -deutererede isotopomerer af cyclopentadecanon ved sensation af vibrationsniveau. Denne påstand er imidlertid blevet udfordret af en anden rapport om, at den humane moskus -genkendende receptor, OR5AN1, der robust reagerer på cyclopentadecanon og muscone , ikke formår at skelne isotopomerer af disse forbindelser in vitro. Desuden reagerede musen (methylthio) methanethiol-genkendende receptor, MOR244-3, såvel som andre udvalgte humane og mus olfaktoriske receptorer på samme måde som normale, deutererede og carbon-13 isotopomerer i deres respektive ligander, parallelle resultater fundet med moskus receptor OR5AN1. Derfor blev det konkluderet, at den foreslåede vibrationsteori ikke gælder for den humane moskusreceptor OR5AN1, musthiolreceptor MOR244-3 eller andre undersøgte olfaktoriske receptorer. Derudover kunne den foreslåede elektronoverførselsmekanisme for lugtstoffers vibrationsfrekvenser let undertrykkes af kvanteeffekter af ikke -lugtende molekylære vibrationstilstande. Derfor argumenterer flere bevislinjer imod lugtteorien om lugt. Denne senere undersøgelse blev kritiseret, da den brugte "celler i en skål i stedet for i hele organismer", og at "at udtrykke en olfaktorisk receptor i humane embryonale nyreceller ikke tilstrækkeligt rekonstruerer olfaktions komplekse natur ...". Som svar siger forfatterne til den anden undersøgelse "Embryoniske nyreceller er ikke identiske med cellerne i næsen .. men hvis du kigger på receptorer, er det det bedste system i verden."

Fejl i metalloproteinerne i olfaktoriske systemet antages at have en forbindelse med amyloidbaserede neurodegenerative sygdomme.

Mangfoldighed

Der er et stort antal forskellige lugt receptorer, med så mange som 1000 i pattedyrs genom som udgør ca. 3% af generne i genomet. Imidlertid er ikke alle disse potentielle lugtreceptorgener udtrykt og funktionelle. Ifølge en analyse af data fra Human Genome Project har mennesker cirka 400 funktionelle gener, der koder for olfaktoriske receptorer, og de resterende 600 kandidater er pseudogener .

Grunden til det store antal forskellige lugtreceptorer er at tilvejebringe et system til at skelne mellem så mange forskellige lugte som muligt. Alligevel registrerer hver lugtreceptor ikke en enkelt lugt. Hver individuel lugtreceptor er i stort set indstillet til at blive aktiveret af en række lignende lugtstofstrukturer. Analogt med immunsystemet tillader den mangfoldighed, der findes inden for olfaktoriske receptorfamilier, molekyler, der aldrig er stødt på før, at blive karakteriseret. I modsætning til immunsystemet, som genererer mangfoldighed gennem in-situ rekombination , translateres hver eneste olfaktoriske receptor fra et specifikt gen; derfor den store del af genomet afsat til kodning af OR -gener. Desuden aktiverer de fleste lugte mere end én type lugtreceptor. Da antallet af kombinationer og permutationer af olfaktoriske receptorer er meget stort, er det olfaktoriske receptorsystem i stand til at detektere og skelne mellem et meget stort antal lugtende molekyler.

Deorphanization af lugtreceptorer kan afsluttes ved hjælp af elektrofysiologiske og billeddannende teknikker til at analysere responsprofiler af enkelt sensoriske neuroner til lugt repertoirer. Sådanne data åbner vejen til dekryptering af den kombinatoriske kode for opfattelsen af ​​lugte.

En sådan mangfoldighed af OR -udtryk maksimerer olfaktionens kapacitet. Både monoallel OR -ekspression i en enkelt neuron og maksimal diversitet af OR -ekspression i neuronpopulationen er afgørende for specificitet og følsomhed af olfaktorisk sansning. Således er olfaktorisk receptoraktivering et dobbelt-objektiv designproblem. Ved hjælp af matematisk modellering og computersimuleringer foreslog Tian et al. En evolutionært optimeret tre-lags reguleringsmekanisme, som omfatter zonesegregation, epigenetisk barriereovergang koblet til en negativ feedback-loop og et forstærker-konkurrencestrin. Denne model gengiver ikke kun monoallelisk OR -udtryk, men belyser også, hvordan det olfaktoriske system maksimerer og fastholder mangfoldigheden af ​​OR -ekspression.

Familier

Der er udarbejdet et nomenklatursystem for olfaktoriske receptorfamilien og er grundlaget for det officielle Human Genome Project ( HUGO ) symboler for de gener, der koder for disse receptorer. Navnene på individuelle olfaktoriske receptormedlemmer er i formatet "ORnXm", hvor:

  • ELLER er rodnavnet ( O lfactory R eceptor superfamilie)
  • n = et helt tal, der repræsenterer en familie (f.eks. 1-56), hvis medlemmer har mere end 40% sekvensidentitet,
  • X = et enkelt bogstav (A, B, C, ...), der angiver en underfamilie (> 60% sekvensidentitet), og
  • m = et heltal, der repræsenterer et individuelt familiemedlem ( isoform ).

F.eks. Er OR1A1 den første isoform af underfamilie A i olfaktorisk receptorfamilie 1.

Medlemmer, der tilhører den samme underfamilie af olfaktoriske receptorer (> 60% sekvensidentitet) genkender sandsynligvis strukturelt lignende lugtende molekyler.

To hovedklasser af olfaktoriske receptorer er blevet identificeret hos mennesker:

  • klasse I (fisklignende receptorer) ELLER familier 51-56
  • klasse II ( tetrapodspecifikke receptorer) ELLER familier 1-13

Klasse I -receptorer er specialiseret til at detektere hydrofile lugtstoffer, mens klasse II -receptorer påviser flere hydrofobe forbindelser.

Udvikling

Den olfaktoriske receptor -genfamilie hos hvirveldyr har vist sig at udvikle sig gennem genomiske hændelser, såsom genduplikation og genkonvertering . Bevis for en rolle for tandem -duplikation frembringes ved, at mange olfaktoriske receptorgener, der tilhører den samme fylogenetiske clade, er placeret i den samme genklynge . Til dette punkt er organisationen af ​​OR -genomiske klynger godt bevaret mellem mennesker og mus, selvom det funktionelle OR -tal er meget forskelligt mellem disse to arter. En sådan fødsel-og-død evolution har samlet segmenter fra flere OR-gener for at generere og degenerere lugtende bindingsstedkonfigurationer, hvilket skaber nye funktionelle OR-gener såvel som pseudogener.

Sammenlignet med mange andre pattedyr har primater et relativt lille antal funktionelle OR -gener. For eksempel, siden afvigelse fra deres seneste fælles forfader (MRCA), har mus fået i alt 623 nye OR -gener og mistet 285 gener, hvorimod mennesker kun har fået 83 gener, men mistet 428 gener. Mus har i alt 1035 proteinkodende OR-gener, mennesker har 387 proteinkodende OR-gener. De vision prioriterede hypotese hedder det, at udviklingen af farvesyn hos primater kan have faldet primat afhængighed af lugtesansen, hvilket forklarer den lempelse af selektive pres, som tegner sig for ophobning af olfaktoriske receptor pseudogener i primater. Nylige beviser har imidlertid gjort synsprioritetshypotesen forældet, fordi den var baseret på vildledende data og antagelser. Hypotesen antog, at funktionelle ELLER -gener kan korreleres med et lugtes evne til et givet dyr. I denne opfattelse ville et fald i brøkdelen af ​​funktionelle OR -gener forårsage en reduktion i lugtesansen; arter med højere pseudogenantal ville også have en nedsat lugteevne. Denne antagelse er mangelfuld. Hunde, der er kendt for at have en god lugtesans, har ikke det største antal funktionelle OR -gener. Derudover kan pseudogener være funktionelle; 67% af menneskelige OR -pseudogener udtrykkes i det vigtigste olfaktoriske epitel, hvor de muligvis har regulerende roller i genekspression. Endnu vigtigere antog visionprioritetshypotesen et drastisk tab af funktionelle OR-gener ved OWM'ernes gren , men denne konklusion var forudindtaget af lavopløsningsdata fra kun 100 OR-gener. Højopløselige undersøgelser er i stedet enige om, at primater har mistet OR-gener i hver gren fra MRCA til mennesker, hvilket indikerer, at degenerering af OR-genrepertorier i primater ikke blot kan forklares med de ændrede evner i synet.

Det er blevet vist, at negativ selektion stadig er afslappet i moderne humane olfaktoriske receptorer, hvilket tyder på, at der endnu ikke er nået et plateau med minimal funktion hos moderne mennesker, og derfor kan olfaktorisk kapacitet stadig være faldende. Dette anses for at give et første fingerpeg om den fremtidige menneskelige genetiske udvikling.

Opdagelse

I 2004 vandt Linda B. Buck og Richard Axel Nobelprisen i fysiologi eller medicin for deres arbejde med olfaktoriske receptorer. I 2006 blev det vist, at der findes en anden klasse af lugtstofreceptorer-kendt som sporamin -associerede receptorer (TAAR'er)-til påvisning af flygtige aminer . Bortset fra TAAR1 , er alle funktionelle Taars hos mennesker udtrykt i olfaktoriske epitel . En tredje klasse af olfaktoriske receptorer kendt som vomeronasale receptorer er også blevet identificeret; vomeronasale receptorer fungerer formodentlig som feromonreceptorer .

Som med mange andre GPCR'er mangler der stadig eksperimentelle strukturer på atomniveau for olfaktoriske receptorer, og strukturel information er baseret på homologimodelleringsmetoder .

Den begrænsede funktionelle ekspression af olfaktoriske receptorer i heterologe systemer har imidlertid i høj grad hæmmet forsøg på at deorphanisere dem (analyser svarprofiler af enkelte olfaktoriske receptorer). Dette blev først afsluttet af genetisk manipuleret receptor, OR-I7 for at karakterisere "lugtrummet" for en population af native aldehydreceptorer.

Se også

Referencer

eksterne links