Farmakodynamik - Pharmacodynamics

Farmakodynamik ( PD ) er undersøgelsen af ​​de biokemiske og fysiologiske virkninger af lægemidler (især farmaceutiske lægemidler ). Virkningerne kan omfatte dem, der manifesteres inden for dyr (herunder mennesker), mikroorganismer eller kombinationer af organismer (f.eks. Infektion ).

Farmakodynamik og farmakokinetik er de vigtigste grene af farmakologi , der i sig selv er et emne i biologi, der er interesseret i undersøgelsen af ​​interaktionerne mellem både endogene og eksogene kemiske stoffer med levende organismer.

Især farmakodynamik er undersøgelsen af, hvordan et lægemiddel påvirker en organisme, hvorimod farmakokinetik er undersøgelsen af, hvordan organismen påvirker lægemidlet. Begge påvirker tilsammen dosering , fordel og negative virkninger . Farmakodynamik forkortes undertiden som PD og farmakokinetik som PK, især i kombineret reference (f.eks. Når man taler om PK/PD -modeller ).

Farmakodynamik lægger særlig vægt på dosis-respons-forhold , der er, forholdet mellem narkotika koncentration og effekt. Et dominerende eksempel er lægemiddel-receptor-interaktioner som modelleret efter

${\displaystyle {\ce {L + R <=> LR}}}$

hvor L , R og LR repræsenterer henholdsvis ligand (lægemiddel), receptor og ligand-receptorkompleks-koncentrationer. Denne ligning repræsenterer en forenklet model af reaktionsdynamik, der kan studeres matematisk gennem værktøjer såsom gratis energikort .

Virkninger på kroppen

Størstedelen af ​​lægemidler heller

Der er 7 primære lægemiddelaktioner:

• stimulerende handling gennem direkte receptoragonisme og nedstrøms effekter
• deprimerende virkning gennem direkte receptoragonisme og nedstrømsvirkninger (f.eks .: invers agonist )
• blokerende/antagoniserende virkning (som med tavse antagonister ), binder lægemidlet receptoren, men aktiverer den ikke
• stabiliserende virkning, virker stoffet hverken som et stimulans eller som et depressiv middel (f.eks. nogle lægemidler besidder receptoraktivitet, der gør det muligt for dem at stabilisere generel receptoraktivering, som buprenorphin hos opioidafhængige individer eller aripiprazol ved skizofreni, alt afhængig af dosis og modtageren)
• udveksling/udskiftning af stoffer eller akkumulering af dem for at danne en reserve (f.eks. glykogenlager )
• direkte fordelagtig kemisk reaktion som ved fjernelse af frie radikaler
• direkte skadelig kemisk reaktion, som kan resultere i beskadigelse eller ødelæggelse af cellerne gennem induceret toksisk eller dødelig skade ( cytotoksicitet eller irritation )

Ønsket aktivitet

Den ønskede aktivitet af et lægemiddel skyldes hovedsageligt en vellykket målretning mod et af følgende:

• Afbrydelse af cellulær membran
• Kemisk reaktion med nedstrøms virkninger
• Interaktion med enzym -proteiner
• Interaktion med strukturelle proteiner
• Interaktion med carrier -proteiner
• Interaktion med ionkanaler
• Ligandbinding til receptorer :
  • hormon -receptorer
  • neuromodulator receptorer
  • neurotransmitter -receptorer

Generelle anæstetika blev engang antaget at virke ved at forstyrre de neurale membraner og derved ændre Na ⁺ -tilstrømningen. Antacida og chelateringsmidler kombineres kemisk i kroppen. Enzym-substratbinding er en måde at ændre produktionen eller metabolismen af ​​centrale endogene kemikalier, f.eks. Aspirin hæmmer irreversibelt enzymet prostaglandinsyntetase (cyclooxygenase) og derved forhindrer inflammatorisk reaktion. Colchicine , et lægemiddel mod urinsyregigt, forstyrrer funktionen af ​​det strukturelle protein tubulin , mens Digitalis , et lægemiddel, der stadig bruges ved hjertesvigt, hæmmer aktiviteten af ​​bærermolekylet, Na-K-ATPasepumpe . Den bredeste klasse af lægemidler fungerer som ligander, der binder til receptorer, der bestemmer cellulære effekter. Ved lægemiddelbinding kan receptorer fremkalde deres normale virkning (agonist), blokeret virkning (antagonist) eller endda virkning modsat normal (invers agonist).

I princippet ville en farmakolog tilstræbe en målplasmakoncentration af lægemidlet for et ønsket responsniveau. I virkeligheden er der mange faktorer, der påvirker dette mål. Farmakokinetiske faktorer bestemmer spidskoncentrationer, og koncentrationer kan ikke opretholdes med absolut konsistens på grund af metabolisk nedbrydning og udskillelse af udskillelse. Der kan eksistere genetiske faktorer, som kan ændre stofskiftet eller selve lægemiddelvirkningen, og en patients umiddelbare status kan også påvirke den angivne dosering.

Uønskede virkninger

Bivirkninger af et lægemiddel omfatter:

• Øget sandsynlighed for cellemutation ( kræftfremkaldende aktivitet)
• Et væld af samtidige forskellige handlinger, som kan være skadelige
• Interaktion (additiv, multiplikativ eller metabolisk)
• Fremkaldt fysiologisk skade eller unormale kroniske tilstande

Terapeutisk vindue

Det terapeutiske vindue er mængden af ​​en medicin mellem mængden, der giver en effekt ( effektiv dosis ) og den mængde, der giver flere negative virkninger end ønskede effekter. F.eks. Skal medicin med et lille farmaceutisk vindue administreres med omhu og kontrol, f.eks. Ved ofte at måle blodkoncentrationen af ​​lægemidlet, da det let mister effekter eller giver negative virkninger.

Handlingens varighed

Den virkningsvarighed af et lægemiddel er det tidsrum, bestemt lægemiddel er effektiv. Virkningens varighed er en funktion af flere parametre, herunder plasma halveringstid , tiden til ækvilibrering mellem plasma og målrum og off-rate af lægemidlet fra dets biologiske mål .

Receptorbinding og effekt

Bindingen af ​​ligander (lægemiddel) til receptorer styres af loven om massevirkning, der relaterer storstatus til hastigheden af ​​talrige molekylære processer. Dannelseshastighederne og un-formation kan bruges til at bestemme ligevægtskoncentrationen af ​​bundne receptorer. Den ligevægtsdissociationskonstant defineres ved:

${\displaystyle {\ce {L + R <=> LR}}}$                      ${\displaystyle K_{d}={\frac {[L][R]}{[LR]}}}$

hvor L = ligand, R = receptor, firkantede parenteser [] angiver koncentration. Brøkdelen af ​​bundne receptorer er

${\displaystyle {p}_{LR}={\frac {[LR]}{[R]+[LR]}}={\frac {1}{1+{\frac {K_{d}}{[L]}}}}}$

Hvor er brøkdelen af ​​receptoren bundet af liganden. ${\displaystyle {p}_{LR}}$

Dette udtryk er en måde at overveje effekten af ​​et lægemiddel, hvor responsen er relateret til brøkdelen af ​​bundne receptorer (se: Hill -ligning ). Brøkdelen af ​​bundne receptorer er kendt som belægning. Forholdet mellem belægning og farmakologisk respons er normalt ikke-lineært. Dette forklarer det såkaldte receptorreserve- fænomen, dvs. koncentrationen, der producerer 50% belægning, er typisk højere end koncentrationen, der producerer 50% af maksimal respons. Mere præcist refererer receptorreserve til et fænomen, hvorved stimulering af kun en brøkdel af hele receptorpopulationen tilsyneladende fremkalder den maksimale effekt, der kan opnås i et bestemt væv.

Den enkleste fortolkning af receptorreserve er, at det er en model, der angiver, at der er overskydende receptorer på celleoverfladen, end hvad der er nødvendigt for fuld effekt. Ved en mere sofistikeret tilgang er receptorreserve et integrerende mål for en agonists responsfremkaldende kapacitet (i nogle receptormodeller betegnes den iboende effekt eller iboende aktivitet ) og af signalforstærkningskapaciteten for den tilsvarende receptor (og dens nedstrøms signalering) stier). Eksistensen (og størrelsen) af receptorreserve afhænger således af agonisten ( effekt ), væv (signalforstærkningsevne) og den målte effekt (veje aktiveret til at forårsage signalforstærkning). Da receptorreserve er meget følsom over for agonistens iboende effekt, defineres den normalt kun for fulde (højeffektive) agonister.

Ofte bestemmes responsen som en funktion af log [ L ] for at overveje mange størrelsesordener af koncentration. Der er imidlertid ingen biologisk eller fysisk teori, der relaterer effekter til log af koncentration. Det er bare praktisk til grafiske formål. Det er nyttigt at bemærke, at 50% af receptorerne er bundet, når [ L ] = K _d .

Den viste graf repræsenterer den konkrete reaktion for to hypotetiske receptoragonister, afbildet på en semi-log måde. Kurven mod venstre repræsenterer en højere styrke (styrken pil angiver ikke stigningsretning), da lavere koncentrationer er nødvendige for et givet svar. Effekten øges som en funktion af koncentration.

Multicellulær farmakodynamik

Begrebet farmakodynamik er blevet udvidet til at omfatte multicellulær farmakodynamik (MCPD). MCPD er studiet af de statiske og dynamiske egenskaber og forhold mellem et sæt lægemidler og en dynamisk og mangfoldig multicellulær firdimensionel organisation. Det er undersøgelsen af ​​et lægemiddels funktion på et minimalt multicellulært system (mMCS), både in vivo og i silico . Netværksmulticellulær farmakodynamik (Net-MCPD) udvider yderligere begrebet MCPD til at modellere regulatoriske genomiske netværk sammen med signaltransduktionsveje som en del af et kompleks af interagerende komponenter i cellen.

Toksikodynamik

Farmakokinetik og farmakodynamik betegnes toksikokinetik og toksikodynamik inden for økotoksikologi . Her er fokus på toksiske virkninger på en lang række organismer. De tilsvarende modeller kaldes toksikokinetisk-toksikodynamiske modeller.

Se også

• Handlingsmekanisme
• Dosis-respons forhold
• Farmakokinetik
• ADME
• Antimikrobiel farmakodynamik
• Lægemiddelvirksomhed
• Schild regression

Referencer

eksterne links

• Vijay. (2003) Prediktiv software til lægemiddeldesign og -udvikling . Farmaceutisk udvikling og regel 1 ((3)), 159-168.
• Werner, E., In silico multicellular systems biology and minimal genomes , DDT vol 8, no 24, pp 1121–1127, Dec 2003. (Introducerer begreberne MCPD og Net-MCPD)
• Dr. David WA Bourne, OU College of Pharmacy Farmakokinetiske og farmakodynamiske ressourcer .
• Introduktion til farmakokinetik og farmakodynamik