Retromer - Retromer
Retromer er et kompleks af proteiner, der har vist sig at være vigtigt ved genbrug af transmembranreceptorer fra endosomer til trans -Golgi -netværket (TGN).
Baggrund
Retromer er et heteropentamerisk kompleks, som hos mennesker består af en mindre defineret membranassocieret sorteringsnexindimer ( SNX1 , SNX2 , SNX5 , SNX6 ) og en vakuolær proteinsorterings (Vps) trimer indeholdende Vps26 , Vps29 , Vps35 . Selvom SNX -dimeren er påkrævet for rekruttering af retromer til den endosomale membran, bidrager dette komplekss lastbindingsfunktion af kernetrimeren gennem bindingen af Vps35 -underenhed til forskellige lastmolekyler, herunder M6PR wntless og sortilin . Tidlig undersøgelse af sortering af syrehydrolaser såsom carboxypeptidase Y (CPY) i S. cerevisiae mutanter har ført til identifikation af retromer ved formidling af retrograd handel med pro-CPY-receptoren ( Vps10 ) fra endosomerne til TGN.
Struktur
Retromerkomplekset er stærkt bevaret : homologer er fundet hos C. elegans , mus og mennesker . Retromerkomplekset består af 5 proteiner i gær: Vps35p, Vps26p, Vps29p, Vps17p, Vps5p. Pattedyrs retromeren består af Vps26 , Vps29 , Vps35 , SNX1 og SNX2 , og muligvis SNX5 og SNX6 . Det foreslås at handle i to subkomplekser: (1) Lastgenkendelseskompleks, der består af Vps35, Vps29 og Vps26 (Vps-trimer) og (2) SNX-BAR-dimere, der består af SNX1 eller SNX2 og SNX5 eller SNX6, der letter endosomal membran remodulation og krumning, der resulterer i dannelsen af tubuli/ vesikler, der transporterer lastmolekyler til trans-golgi-netværket (TGN).
Fungere
Retromerkomplekset har vist sig at formidle hentning af forskellige transmembranreceptorer, såsom den kationuafhængige mannose-6-fosfatreceptor , den funktionelle pattedyr-modstykke til Vps10 og Wnt- receptoren Wntless . Retromer er påkrævet til genbrug af Kex2p og DPAP-A, som også cykler mellem trans- Golgi-netværket og et præ-vakuolært (gær-endosomækvivalent) rum i gær. Det er også nødvendigt for genbrug af celleoverfladereceptoren CED-1, hvilket er nødvendigt for fagocytose af apoptotiske celler.
Retromer spiller en central rolle i hentningen af flere forskellige lastproteiner fra endosomet til trans -Golgi -netværket. Det er imidlertid klart, at der er andre komplekser og proteiner, der virker i denne hentningsproces. Indtil videre er det ikke klart, om andre komponenter, der er blevet identificeret i hentningsvejen, virker med retromer i den samme vej eller er involveret i alternative veje. Nylige undersøgelser har impliceret retromersorteringsdefekter ved Alzheimers sygdom og Parkinson sygdom, der er begyndt sent
Retromer ser også ud til at spille en rolle i replikation af hepatitis C -virus .
Retromer-medieret retrograd handel
Sammenslutningen af Vps35-Vps29-Vps26-komplekset til de cytosoliske domæner i lastmolekyler endosomale membraner initierer aktiveringen af retrograd handel og lastopsamling. Nukleationskomplekset blev dannet gennem interaktion mellem VPS -kompleks og GTP -aktiveret Rab7 med clathrin , clathrin -adaptere og forskellige bindingsproteiner.
SNX-BAR-dimeren kommer ind i nukleationskomplekset via direkte binding eller lateral bevægelse på endosomal overflade. Det øgede niveau af Retromer SNX-BAR'er forårsager en konformationel omstilling til en krumningsfremkaldende tilstand, som initierer dannelse af membranrør. Når lastbærerne er modnet, katalyseres transportsplitningen af dynamin-II eller EHD1 , sammen med de mekaniske kræfter, der genereres af actinpolymerisation og motoraktivitet.
Lastbæreren transporteres til TGN af motorproteiner, såsom dynein . Fastgørelse af lastbæreren til modtagerrummet vil føre til frakobling af transportøren, der drives af ATP-hydrolyse og Rab7-GTP hydrolyse. Når de er frigivet fra bæreren, genanvendes Vps35-Vps29-Vps26-komplekset og SNX-BAR-dimererne tilbage på de endosomale membraner.