DEPT (medicin) - DEPT (medicine)
Directed enzym prodrug therapy ( DEPT ) anvender enzymer, der kunstigt indføres i kroppen for at omdanne prodrugs , der ikke har nogen eller dårlig biologisk aktivitet, til den aktive form på det ønskede sted i kroppen. Mange kemoterapimidler mod kræft mangler tumorspecificitet, og de doser, der kræves for at nå terapeutiske niveauer i tumoren, er ofte toksiske for andre væv. DEPT -strategier er en eksperimentel metode til at reducere den systemiske toksicitet af et lægemiddel ved kun at opnå høje niveauer af det aktive lægemiddel på det ønskede sted. Denne artikel beskriver variationerne i DEPT -teknologien.
Antistofstyret enzym prodrug-behandling (ADEPT)
ADEPT er en strategi til at overvinde problemerne med mangel på tumorselektivitet . Et antistof designet / udviklet mod en tumor antigen er bundet til et enzym og injiceret i blodet, hvilket resulterer i selektivt binding af enzymet i tumoren. Når forskellen mellem tumor- og normale vævsenzymniveauer er tilstrækkelig, administreres et prodrug i blodcirkulationen, som omdannes til et aktivt cytotoksisk lægemiddel af enzymet, kun inden i tumoren. Selektivitet opnås ved antistoffets tumorspecificitet og ved at forsinke administration af prodrug, indtil der er en stor forskel mellem tumor- og normale vævsenzymniveauer.
ADEPT har vist antitumoraktivitet i dyretumormodeller af humant choriocarcinom og tyktarms- og brystkræft .
ADEPT historie
Det første kliniske forsøg med ADEPT i pilotskala blev udført på Charing Cross Hospital , London , ved hjælp af et anti-CEA F (ab ′) 2-antistof konjugeret til det bakterielle enzym carboxypeptidase G2 (CPG2).
Antistoffet, der blev brugt i det første ADEPT -kliniske forsøg, var af murin oprindelse, og enzymet var bakterielt. Værtsantistoffer mod begge komponenter i AEC var til stede i blodet hos alle ikke-immunsupprimerede patienter dag 10 efter AEC-infusion. Flere patienter modtog ciclosporin, da det var blevet påvist hos kaniner, at dette kunne forsinke udseendet af værtsantistoffer mod opløselige proteiner.
Et efterfølgende, lille forsøg på Royal Free Hospital , London, brugte de samme midler som i Charing Cross Hospital-forsøget, men protokollen blev ændret for at give yderligere farmakokinetiske data, og de fleste patienter modtog kun et enkelt behandlingsforløb.
Genstyret enzym prodrug terapi (GDEPT)
GDEPT er en selvmords genterapi, hvor det enzym, der kræves til prodrug -omdannelse, produceres inden for målcellen ved hjælp af et gen, der leveres til det ved genterapi. Når der findes en tilstrækkelig differential mellem målcellen og det endogene væv, administreres ikke-toksisk prodrug og omdannes efterfølgende til dets toksiske form inden for målcellen. Systemer, der bruger virale vektorer til at levere genet, er kendt som VDEPT .
Virusstyret enzym prodrug-terapi (VDEPT)
VDEPT er udtrykket givet til brug af et virus til at levere genet til GDEPT. VDEPT kan potentielt bruges til at forbedre det terapeutiske potentiale for oncolytiske vira .
Lektinstyret enzymaktiveret lægemiddelterapi (LEAPT)
LEAPT er en variant af DEPT, hvor manipulation af kulhydrater på overfladen af enzymet bruges til at målrette enzymaktiviteten til den pågældende celle. Dette tillader udnyttelse af de til tider meget specifikke sukker - lektininteraktioner, der findes i organismer, herunder mennesker. Princip-proof-eksempler har vist levering til målorganer af enzymer, der specifikt frigiver cytotoksika til behandling af tumorer.
Polymerstyret enzymprodrugterapi (PDEPT)
PDEPT anvender polymer-lægemiddel-konjugater , lægemidler indeholdt i en polymer 'skal' såsom pHPMA og designet til kun at blive frigivet af et specifikt enzym.
Clostridia-dirigeret enzym prodrug-behandling (CDEPT)
CDEPT er brugen af Clostridia til at omdanne prodrugs til aktive lægemidler. CDEPT udnytter det hypoksiske miljø af solide tumorer til at målrette lægemidler mod tumorer ved hjælp af anaerobe bakterier, der er bosat i tumoren, til at omdanne pro-lægemidlet til den aktive form. Intravenøst injicerede clostridiale sporer udviser en specificitet for tumorer, der koloniserer de hypoksiske områder af tumorerne.
CDEPT -strategien
Måske er det mest udfordrende problem inden for kræftbehandling, hvordan man reducerer bivirkningerne af de injicerede anticancermidler, som har et højt cytotoksicitetspotentiale . En meget udbredt løsning er at anvende enzymer, der er i stand til at omdanne en relativt ikke-toksisk prodrug-forstadie til den eller de aktive lægemiddelformer. Clostridial-dirigeret enzym prodrug-behandling (CDEPT) er en af de mulige fremgangsmåder.
Solide tumorer , i modsætning til normale væv, vokser hurtigt. Som følge heraf kan kræftvævet lide under utilstrækkelig blod- og iltforsyning . Derfor kan clostridia vokse i tumor og ødelægge det specifikt. (Oprindeligt viste Parker og kolleger, at injektion af Clostridium histolyticum sporer til de transplanterede sarkomer af mus resulterer i betydelig tumorlysis. Kort tid efter blev det vist, at en direkte injektion ikke er nødvendig, og at tumorkolonisering let blev opnået efter intravenøs administration af sporer).
I CDEPT konverterer et prodrug-konverterende enzym udtrykt af et clostridialt ekspressionsplasmid et prodrug til en aktiv lægemiddelform inde i tumoren. Selvom prodruget er den inaktive form og kan administreres til blodet, er produkterne fra prodrugspaltningen stærkt cytotoksiske og viser deres virkning kun i nærheden af tumorceller.
Vanskeligheder ved konstruktion af clostridiale stammer har begrænset anvendelsen af andre enzymprodrugsystemer. Hidtil er to enzymer blevet anvendt i CDEPT: cytosindeaminase og nitroreduktase .