Tumorhypoxi - Tumor hypoxia
Tumorhypoxi er den situation, hvor tumor -celler er blevet frataget ilt . Efterhånden som en tumor vokser, vokser den hurtigt ud af sin blodtilførsel og efterlader dele af tumoren med områder, hvor iltkoncentrationen er betydeligt lavere end i sunde væv. Hypoksiske mikromiljøer i solide tumorer er et resultat af tilgængelig ilt, der forbruges inden for 70 til 150 μm tumorvaskulatur ved hurtigt prolifererende tumorceller, hvilket begrænser mængden af ilt, der er tilgængelig for at diffundere længere ind i tumorvævet. For at understøtte kontinuerlig vækst og spredning i udfordrende hypoksiske miljøer viser det sig, at kræftceller ændrer deres stofskifte. Endvidere er hypoxi kendt for at ændre celleadfærd og er forbundet med ekstracellulær matrixombygning og øget vandrende og metastatisk adfærd.
Ændringer i den glykolytiske vej
En særlig ændring i stofskiftet, historisk kendt som Warburg -effekten, resulterer i høje glykolysehastigheder i både normoksiske og hypoksiske kræftceller. Ekspression af gener, der er ansvarlige for glykolytiske enzymer og glukosetransportører, forstærkes af talrige onkogener, herunder RAS, SRC og MYC.
HIF-1 inducerede ændringer i genekspression
Under kræftprogression erhverver tumorceller omfattende metabolisk omprogrammering, og vævshypoxi er et fremtrædende træk ved solide tumorer, der fører til cellemetabolismes adaptive ændringer. Hypoxi-inducerbar faktor-1α (HIF-1α) er en vigtig iltreguleret transskriptionel aktivator, der spiller en grundlæggende rolle i tilpasningen af tumorceller til hypoxi ved at opregulere transkriptionen af målgener relateret til flere biologiske processer, herunder celleoverlevelse, proliferation, angiogenese og anti-apoptose. Betydelig HIF1A-ekspression er blevet noteret i de fleste undersøgte solide tumorer, som omfatter kræft i maven og tyktarmen.
Disse gener inkluderer: opløst bærerfamilie 2 ( GLUT1 ), hexokinase (HK), phosphoglucose-isomerase (PGI), phosphofructokinase (PFKL), fructose-bisphosphat aldolase (ALDO), glyceraldehyd-3-phosphatdehydrogenase (GAPDH), phosphoglyceratkinase ( ), phosphoglyceratmutase (PGM), enolase 1 (ENOA), pyruvatkinase (PK), pyruvatdehydrogenasekinase , isozym 1 (PDK1) og lactatdehydrogenase A (LDH-A).
Ud over ændringer i iltkoncentrationen forbundet med hypoksiske mikromiljøer påvirker glukosekoncentrationsgradienter i tumorer også hastigheden af aerob og anaerob glykolyse. Et kulhydratresponselement (ChoRE) er ansvarligt for at regulere glykolytisk enzymgenekspression som reaktion på ændring af glukosekoncentrationer gennem en bindende interaktion ved samme konsensus-sekvens som HIF-1. Interaktioner mellem HIF-1 og ChoRE med DNA-sekvensen 5'-RCGTG-3 'fører til øget ekspression af gener, der er anført ovenfor.
GLUT1 transportør udtryk
GLUT1 er medlem af GLUT -transportfamilien på 14 hexosetransportører, der er ansvarlige for at lette transporten af hexosesukker langs koncentrationsgradienten. GLUT1 er det mest udbredte udtryk i familien, der menes at opretholde basal glukosetransport i næsten alle celletyper. GLUT1 -niveauer som reaktion på hypoksiske tilstande har vist sig at stige med ændringer på både mRNA- og proteinniveau. Desuden har transport af GLUT1 vist sig at stige under disse hypoksiske forhold. Med rollen som transport af sukker fra det ekstracellulære til det intracellulære miljø kan GLUT1 sammen med andre medlemmer af GLUT-familien være hastighedsregulerende for cellulær glykolytisk metabolisme. At have et øget niveau af GLUT1, i tilfælde af hypoksiske tumorer, øger glukosestrømmen ind i cellerne, hvilket muliggør en højere glykolysehastighed og dermed større risici for metastase (som uddybet nedenfor).
Hexokinase 2 udtryk
Hexokinase (HK) er det første enzym i den glykolytiske vej, der omdanner glucose til glucose-6-phosphat gennem en ATP-afhængig phosphoryleringshændelse. Vigtigt for at glykolysen kan fortsætte, hexokinasereaktionen aktiverer glucose til efterfølgende trin. I hypoksiske tumorer øges hexokinase -mRNA -overflod betydeligt såvel som proteinniveauer. Øget ekspression af hexokinase 2, i nogle tilfælde næsten 10 gange, giver mulighed for en øget glukosestrøm gennem den glykolytiske vej efter den øgede optagelse af GLUT1. <
| D - Glukose | Hexokinase- ekspression opreguleret af HIF-1 | α- D- Glucose 6-phosphat | |
|
|
||
| ATP | ADP | ||
|
|||
| PO3- 4 |
H 2 O | ||
| Glucose 6-phosphatase | |||
Phosphoglucose -isomerase -ekspression
Phosphoglucose isomerase (PGI) er et husholdningscytosolisk enzym med roller i både glykolyse og glukoneogeneseveje. Det er ansvarligt for at katalysere interkonvertering af glucose 6-phosphat og fructose 6-phosphat. Ekstracellulært er PGI kendt som en autokrin motilitetsfaktor (AMF), der fremkalder mitogene, motogene, differentieringsfunktioner samt tumorprogression og metastase. Aktivering af PGI gennem foreslåede HIF-1-inducerede mekanismer resulterer i øget omdannelse af glucose 6-phosphat til fructose 6-phosphat og bidrager også til cellemotilitet og invasion under kræftmetastase.
| α- D - Glucose-6-phosphat | Phosphoglucose-isomerase- ekspression opreguleret af HIF-1 | β- D - Fructose-6-phosphat | |
|
|
|
||
|
|||
| Phosphoglucose -isomerase | |||
6-Phosphofructo-2-kinase/fructose 2,6-bisphosphatases ekspression
6-Phosphofructo-2-kinases/fructose 2,6-bisphosphatases (PFKFBs) tilhører en familie af bifunktionelle ATP-afhængige enzymer, der er ansvarlige for at kontrollere niveauet af glycolyse-mellemprodukt fructose-1,6-bisphosphat. HIF-1-induceret ekspression af disse enzymer (PFK-2/FBPase-2) ændrer efterfølgende balancen mellem fructose-2,6-bisphosphat, som spiller en vigtig rolle som en allosterisk aktivator af phospho-fructokinase 1 (PFK-1). PFK-1 er et enzym, der styrer et af de mest kritiske trin i glykolyse. Regulering af PFK-1 medieres også af den cellulære energistatus som følge af ATPs hæmmende virkning. Større mængder fructose-2,6-bisphosphat i kræftceller som følge af HIF-1-ekspression af PFK-2/FBPase-2 aktiverer således PFK-1, hvilket giver mulighed for en øget glycolytisk flux, der omdanner fructose-6-phosphat til fructose-1 , 6-bisphosphat. Allosterisk regulering af glykolyse med fructose-2,6-bisphosphat gør det muligt for kræftceller at opretholde en glykolytisk balance, der matcher deres bioenergiske og biosyntetiske krav.
| β- D - Fructose-6-phosphat ( F6P ) |
phosphofructokinase ( PFK-1 ) Ekspression opreguleret af HIF-1 |
β- D - Fructose-1,6-bisphosphat ( F1,6BP ) | |
|
|
|
||
| ATP | H + + ADP | ||
|
|||
Fructose-1,6-bisphosphat aldolase-ekspression
Fructose-1,6-bisphosphat aldolase (ALDO) tilhører en familie, herunder aldolase A, B og C. Unikt i glykolyse, aldolase enzymer spalter fructose-1,6-bisphosphat i to 3-C molekyler, herunder glyceraldehyd-3-phosphat ( GAP) og dihydroxyacetonphosphat (DHAP). Med HIF-1-medieret ekspression af aldolase A under hypoxiske betingelser øges katalysen af fructose-2,6-bisphosphat til glyceraldehyd-3-phosphat og dihydroxyacetonphosphat, hvilket fører til øget glycolytisk flux.
| β- D - Fructose-1,6-bisphosphat ( F1,6BP ) | fructose-1,6-bisphosphat aldolase Ekspression opreguleret af HIF-1 |
D - glyceraldehyd 3 -phosphat ( GADP ) | Dihydroxyacetonphosphat ( DHAP ) | ||
|
|
|
+ |
|
||
|
|
|||||
Glyceraldehyd-3-phosphat dehydrogenase-ekspression
Det glycolytiske enzym, glyceraldehyd-3-phosphatdehydrogenase (GAPDH), er ansvarlig for den oxidative omdannelse af glyceraldehyd-3-phosphat (GADP) til 1,3-bisphosphoglycerat (1,3BPG). Opregulering af glyceraldehyd-3-phosphat dehydrogenase-ekspression er maksimal (4-5 gange) efter hypoksiske tilstande på ~ 24 timer i vaskulære endotelceller. Forskellige modeller for de nøjagtige glyceraldehyd-3-phosphat dehydrogenase aktiveringsmekanismer er blevet foreslået.
| glyceraldehyd 3-phosphat ( GADP ) |
glyceraldehydphosphat dehydrogenase Ekspression opreguleret af HIF-1 |
D - 1,3 -bisphosphoglycerat ( 1,3BPG ) | |
|
|
|
||
| NAD + + P i | NADH + H + | ||
|
|
|||
Phosphoglyceratkinase 1 -ekspression
Hypoxi har vist sig at fremkalde en 10 gange akkumulering af phosphoglyceratkinase 1 (PGK-1) mRNA i musehepatom (Hepa 1c1c7) celler. Phosphoglyceratkinase 1 er et enzym, der er involveret i omdannelsen af 1,3-bisphosphoglycerat (1,3-BPG) til 3-phosphoglycerat (3-PG), der leder produktionen af ATP fra ADP. Induktion af genekspression med HIF-1 menes at være afhængig af tilstedeværelsen af aromatisk carbonhydridreceptor nukleare translokator (ARNT1). Arnts N-terminale region og HIF-1 menes at arbejde sammen for at inducere transkription af phosphoglyceratkinase 1.
| 1,3-bisphosphoglycerat ( 1,3-BPG ) |
phosphoglyceratkinase Ekspression opreguleret af HIF-1 |
3-phosphoglycerat ( 3-PG ) | |
|
|
||
| ADP | ATP | ||
|
|
|||
| phosphoglyceratkinase | |||
Phosphoglyceratmutaseekspression
Phosphoglyceratmutase B (PGM-B) er et af sidstnævnte glycolytiske enzymer, der er ansvarlig for omdannelsen af 3-phosphoglycerat (3PG) til 2-phosphoglycerat (2PG). Både protein- og mRNA-niveauer viste sig at stige 2-3 gange i forskning, der udsatte fosterlungefibroblaster fra fosterrotter for hypoksiske tilstande. Forhøjede niveauer syntes at være reguleret på transskriptionelt niveau ifølge mange af de andre glykolytiske enzymer. Maksimal opregulering blev vist efter 16 timer og understøttede således dens rolle i at bidrage til en øget glykolytisk flux til tilpasning af celler til hypoxi.
| 3-phosphoglycerat ( 3PG ) |
phosphoglyceratmutase Ekspression opreguleret af HIF-1 |
2-phosphoglycerat ( 2PG ) | |
|
|
|
||
|
|
|||
Enolase 1 -udtryk
Enolase 1, også kendt som a-enolase, kodes af ENOA-genet og er ansvarlig for omdannelse af 2-phosphoglycerat til phosphoenolpyruvat i den glykolytiske vej. Både enolase 1-overekspression og dens posttranslationelle ændringer kan være af værdi for diagnostisk og prognostisk arbejde med hensyn til kræft. Selvom de nøjagtige roller for posttranslationelle modifikationer ikke er blevet fuldstændigt belyst, er der vist mønstre mellem visse kræftcelletyper, hvilket tyder på, at de kan have vigtig indflydelse på funktion, lokalisering og immunogenicitet. Bortset fra sin rolle i at fremme glykolytisk flux og anearobisk energiproduktion har det vist sig at fremkalde et specifikt humoralt og cellulært immunrespons. På alle niveauer kan hypoxi-induceret overekspression af enolase 1 have en vigtig rolle i hypoksiske tumorer, herunder den mest ligetil stigning i anearobisk respiration.
| 2-phosphoglycerat ( 2PG ) |
enolase 1- ekspression opreguleret af HIF-1 |
phosphoenolpyruvat ( PEP ) | |
|
|
|
||
| H 2 O | |||
|
|||
| enolase 1 | |||
Pyruvatkinase -ekspression
HIF-1 aktiveret pyruvatkinase M findes i flere isoformer kendt som PKM1 og PKM2. Pyruvatkinase viser sig at omdanne phosphoenolpyruvat til pyruvatdannende ATP fra ADP. Sammen med phospho-fructokinase 1 aktiveres pyruvatkinase også allosterisk af fructose-2,6-bisphosphat. I kræftceller har pyruvatkinase M2 vist sig at interagere direkte med HIF-1α-forstærkende HIF-1-binding og p300-rekruttering til hypoxia-responselementer. Denne positive feedback loop fører til HIF-1 transaktivering og en forstærket effekt på glukosemetabolisme.
Pyruvatkinase M2 betragtes ofte som hovedregulatoren for kræftmetabolisme med roller i forskellige parallelle, feed-forward, positive og negative feedback-mekanismer. Den genetiske forskel mellem pyruvatkinase M1 og pyruvatkinase M2 er kun 22 ud af 531 aminosyrer, hvilket gør en enorm forskel. Pyruvatkinase M2 har metabolisk aktivitet reguleret af posttranslationelle modifikationer, herunder acetylering, oxidation, phosphorylering, hydroxylering og sumoylering. Disse forskellige modifikationer kan forårsage skiftet fra den metabolisk aktive tetrameriske form til den in-aktive monomere form. Den velkendte EGFR-aktiverede ekstracellulære signalregulerede kinase 2 (ERK2) og dødsassocierede proteinkinase er begge vist at binde og direkte phosphorylere pyruvatkinase M2, hvilket fører til øget aktivitet i glykolysevejen. Under hypoksiske tilstande fundet i en fast tumor spiller pyruvatkinase M2 en stor rolle i at fremme anearobisk energiproduktion.
| phosphoenolpyruvat ( PEP ) |
pyruvatkinase Ekspression opreguleret af HIF-1 |
pyruvat ( Pyr ) | |
|
|
|
||
| ADP + H + | ATP | ||
|
|
|||
Pyruvat dehydrogenase kinase ekspression
Pyruvat dehydrogenase følger direkte den glykolytiske vej og er ansvarlig for omdannelsen af pyruvat til acetyl-CoA, der kommer ind i TCA-cyklussen. TCA -cyklussen, selvom den ikke direkte kræver oxygen, kræver cykling af NADH til NAD+ som udført af elektrontransportkæden under aerobe forhold. Under anaerobe forhold, såsom dem, der findes i hypoksiske tumorer, giver TCA -cyklussen lidt ATP -udbytte på grund af manglen på elektrontransportkædefunktion. For at lede det glykolytisk producerede pyruvat væk fra TCA-cyklussen, udtrykkes pyruvatdehydrogenasekinase overudtrykt som reaktion på hypoksiske tilstande. Pyruvat dehydrogenase kinase er ikke en glykolytiske enzymer, men mere en glykolytisk regulator. Pyruvat-dehydrogenasekinaser, transskriptionelt aktiveret af HIF-1 under hypoksiske forhold, er ansvarlige for at phosphorylere E1-underenheden af pyruvatdehydrogenase i sidste ende undertrykker dets funktion. Ved at hæmme denne specifikke vej ledes de glykolytiske produkter væk fra den mitokondrielle TCA -cyklus og mod lactatdehydrogenase.
Lactat dehydrogenase -ekspression
Aktiveret ekspression af lactat dehydrogenase A (LDH-A), parallelt med deaktivering af pyruvat dehydrogenase medieret af pyruvat dehydrogenase kinase. Efterfølgende inaktivering af pyruvatdehydrogenase efter phosphorylering og øget ekspression af lactatdehydrogenase A shunts pyruvat væk fra mitokondriel TCA -cyklus. I mange forskellige tumortyper findes lactatdehydrogenase A ved forhøjede niveauer og har endda været forbundet med dårlig prognose og et større metastatisk potentiale De høje niveauer af laktatproduktion overflader spørgsmålet om, hvorvidt lactat har en vis indflydelse på den aggressive adfærd, der vises i hypoksiske tumorer.
| pyruvat |
lactat dehydrogenase Ekspression opreguleret af HIF-1 |
Amme | |
|
|
||
| NADH | NAD+ | ||
|
|
|||
| lactat dehydrogenase | |||
Oversigt over glykolytiske ændringer og konsekvenser
Øget ekspression af næsten hvert glycolytisk enzym ses ved hypoksiske tumorforhold. Overekspressionen af disse proteiner medieres af HIF-1 og ændrer fuldstændig normal cellulær metabolisme. Med fald i mitokondrieoxidationshastigheden begynder laktat og protoner at akkumulere. Høje niveauer af glykolyse og produktion af laktat, som vist i hypoksiske tumorceller, er kendetegnende for kræftceller selv i nærvær af ilt.
For at lindre tumorceller for acidose synes carboniske anhydraser at blive udtrykt stærkt igen nedstrøms for HIF-1-aktivering. Disse enzymer katalyserer den reversible hydrering af kuldioxid til bicarbonat og protoner. De hjælper også med at forsure det ekstracellulære miljø og opretholde et let alkalisk intracellulært rum, der bidrager til tumorcelleoverlevelse. Laktat fra de hypoksiske tumorceller udskilles til det omgivende miljø med carbonanhydrase 9 og natriumhydrogenveksler 1 MCT4. Lokale aerobe kræftceller menes at optage dette lactat og danne en metabolisk symbiose.
Ammer og kræft
Det er almindeligt accepteret, at kræftceller (både hypoksiske og normoksiske ) producerer store mængder laktat som følge af et stort metabolisk skift fra oxidativ fosforylering til ændret glykolyse. De høje niveauer af frigivet laktat bidrager til immunflugt for tumorcellerne. Aktiverede T -celler bruger glykolyse som energikilde og skal derfor regulere deres egne laktatniveauer. Traditionelt udført ved en sekretionsmetode kan immunceller i et laktatrigt miljø ikke befri sig fra deres eget laktat på grund af koncentrationsgradienten. Det menes, at leukocytter kan blive kvalt af laktat, mens lave ekstracellulære pH-værdier også kan reducere cytotoksisk T-cellefunktion.
I endotelceller har det også vist sig, at laktat stimulerer produktionen af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), hvilket fører til øget cellulær migration som følge af laktatinduceret angiogenese. Senere arbejde har også afsløret, at laktatoptagelse af MCT-1 i endotelceller stimulerer NF-KB aktivering og dermed IL-8-ekspression. Frigivelse af lactat fra tumorceller gennem MCT-4 var tilstrækkelig til at stimulere angiogenese og tumorvækst gennem en IL-8-afhængig mekanisme.
Laktat har vist evnen til at øge hyaluronanproduktionen, hvilket fører til forhøjet ekspression af CD44. Hyaluronan er en glycosaminoglycanpolymer kritisk til opretholdelse af ekstracellulær matrixintegritet og modulering af celle-celleinteraktioner. Hyaluronan bindes til celleoverflader af CD44, som er forankret i caveolinrige lipidflåder. Spaltning og yderligere nedbrydning af hyaluronan letter ved henholdsvis Hyal2 og Hyal1. Øgede niveauer af hyaluronan omkring karcinomer fører til fremme af cellulær vækst og motilitet. Et laktatfølsomt responselement for gener i fibroblaster involveret i hyaluronanmetabolisme er blevet identificeret.
Endelig er det også værd at bemærke, at laktatkoncentrationer er positivt korreleret med radiomodstand . Mange behandlinger mod kræft, herunder ioniserende stråling og mange kemoterapeutika, er afhængige af overproduktion af reaktive iltarter for at forårsage genomisk ustabilitet. Laktat, som en antioxidant, kan virke til at skrubbe niveauerne af reaktive iltarter ned og dermed øge modstandsdygtigheden over for stråling og kemoterapi.
Surt mikromiljø og metastase
Det menes, at hypoxiske tumors lave pH som følge af høje niveauer af mælkesyre kan fremme tumorcelleinvasion ved ødelæggelse af tilstødende ikke-kræftvæv.> Carbonanhydrase 9 involveret i opretholdelse af en let alkalisk intracellulær pH gør det ved at fjerne carbonat fra det ekstracellulære rum forsurer følgelig cellernes omgivelser. Desuden reducerer proton, der pumper fra de hypoksiske tumorceller, den omgivende pH yderligere. På en helt anden note, som kort diskuteret ovenfor, fremmer den autokrine funktion af phosphoglucose -isomerase også cellemotilitet og metastase.
Metabolisk symbiose
Med de hypoxiske tumorceller forbruger store mængder af glucose for at opretholde energi homeostase , har tumoren fundet en måde at bruge sine ressourcer mest effektivt. Slutglykolytisk produkt af hypoksiske tumorer, lactat, transporteres ud af den hypoxiske celle af monocarboxylat-transportør 4 (MCT4), som er en hypoxi-induceret transportør. Det frie laktat i det ekstracellulære rum optages derefter af monocarboxylat-transportør 1 (MCT1), som er en ikke-hypoxi-induceret transportør, der findes på overfladen af aerobe celler. Denne transportør giver aerobe kræftceller mulighed for effektivt at optage laktat, konvertere det tilbage til pyruvat med det iltafhængige udtryk for laktatdehydrogenase B (LDH-B) og bruge det som en energikilde. Dette frigør disse celler fra at kræve store mængder glukose, så de hypoksiske celler kan optage størstedelen af de tilgængelige ressourcer.
Tumorceller har også vist den bemærkelsesværdige evne til at tilpasse sig den regionale variation af ilttilgængelighed. Kræftceller demonstrerer evnen til at være hypoksiske på et tidspunkt og aerobe på det næste tidspunkt. Dette viser cykliske variationer i iltning, hvilket indebærer dynamisk regulering af den metaboliske symbiose mellem laktatproducerende og laktatforbrugende tilstande.
Pentosefosfatvejen
For at imødekomme kravene til hurtig tumorvækst, skal tumoren finde måder at understøtte syntesen af en komplet dattercelle, mens den står over for nedbrydende næringsstoffer. De skal koordinere produktionen af forstadier til makromolekylær syntese samt opretholde cellulær bioenergetik uden at forringe cellevækst, spredning og levedygtighed. En måde at gøre dette på er ved at blande glykolytiske mellemprodukter, såsom glucose-6-phosphat, ind i pentosefosfatvejen for at give ribose-5-phosphat og NADPH. Ribose-5-phosphat fungerer som et mellemprodukt til produktion af nukleotider, hvilket giver en forbindelse mellem glykolyse og nukleotidsyntese i hypoksiske tumorceller. I tilfælde, hvor glykolyse forbliver yderst aktiv under normoksiske forhold, fungerer NADPH som en formidler af antioxidative reaktioner for at beskytte celler mod oxidativ skade.
Kræftbehandlinger og tumorhypoxi
Strålebehandling
Tilstedeværelsen eller fraværet af ilt har en stærk indflydelse på ioniserende stråling for at forårsage celledød af tumor og normale celler. Dette kaldes ilteffekten . Under hypoksiske forhold har det vist sig, at celler opnår radioresistens gennem HIF-1-medierede mekanismer. For at overvinde dette problem har strålingsonkologer udviklet kraftfulde værktøjer og fremgangsmåder, såsom samtidig integreret boost-intensitetsmoduleret strålebehandling (SIB-IMRT), som gør det muligt at levere en boosterdosis af stråling til små målfraktioner i en malign tumor, hypoxi- selektive cytotoksiner/lægemidler og HIF-1-hæmmere. Desuden er det muligt at behandle en hypoksisk tumor ved hjælp af ionstrålebehandling, især med 12C. Da ions skader er direkte, er OER ( Oxygen Enhancement Ratio ) 1, så iltens virkning er ikke vigtig.
En vigtig tilgang til hypoxi-relaterede behandlingsinterventioner er en procedure kaldet dosismaling, hvor en højere stråledosis er målrettet mod hypoksiske subvolumer af tumor. En af de største udfordringer er imidlertid manglen på klinisk anvendelig metode til påvisning af tumorhypoxi. Derfor har evalueringen af ikke-invasive metoder til påvisning af hypoxi, såsom positronemissionstomografi (PET) og magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), været genstand for intens forskning i flere år. PET-billeddannelse er den foretrukne metode til klinisk brug, og de mest undersøgte PET-radiotracere til billeddannelse af tumorhypoxi er 18F- FMISO , 18F-EF5 , 18F-FAZA og 18F-HX4. Gennemførligheden af hypoxi PET -baseret dosismaling er allerede ved at blive evalueret i nogle få interventionelle kliniske forsøg.
Andre behandlingsmuligheder
Bioreduktive prodrugs spiller en væsentlig rolle i behandlingen af denne slags celler: de kan selektivt dræbe de iltmangelige tumorceller som hypoxia-aktiverede prodrugs . Eksempler på lægemidler indbefatter Tirapazamine og Evofosfamid . Undersøgelsen af tumorer under sådanne tilstande var banebrydende af Dr. LH Gray .
Målrettet tumorhypoxi for at overvinde metastase
En sammenhæng mellem tumorhypoxi og metastatisk progression er blevet vist gennem talrige publikationer.
Lægemiddeludvikling
Der er taget flere tilgange til behandling af tumorhypoxi. Nogle virksomheder forsøgte at udvikle lægemidler, der aktiveres i hypoksiske miljøer (Novacea, Inc. Proacta, Inc og Threshold Pharmaceuticals, Inc), mens andre i øjeblikket søger at reducere tumorhypoxi (Diffusion Pharmaceuticals, Inc. og NuvOx Pharma, LLC).
Flere virksomheder har forsøgt at udvikle lægemidler, der aktiveres i hypoksiske miljøer. Disse lægemiddelkandidater målretter mod hypoxi, der er almindelige i tumorer, men er sjældne i normale væv. De hypoksiske zoner i tumorer undgår generelt traditionelle kemoterapeutiske midler og bidrager i sidste ende til tilbagefald. I litteraturen har hypoxi vist sig at være forbundet med en dårligere prognose, hvilket gør det til en determinant for kræftprogression og terapeutisk respons Flere gennemgangsartikler opsummerer den aktuelle status for hypoksiske cytotoksiner ( hypoxiaaktiverede prodrugs ). Virksomheder, der har prøvet lægemidler, der aktiveres i hypoksiske miljøer, omfattede Novacea, Inc. Proacta og Threshold Pharmaceuticals. Novacea Inc afbrød udviklingen af sit hypoxia -aktiverede lægemiddel. Proactas lægemiddel PR610 mislykkedes i et fase I klinisk forsøg på grund af toksicitet. Threshold Pharmaceuticals afbrød det hypoxiaaktiverede prodrug, TH-302, efter at fase III-forsøg ikke viste statistisk signifikant overlevelse.
Niacinamid , den aktive form for vitamin B 3 , virker som et kemo- og radiosensibiliserende middel ved at øge tumorblodgennemstrømningen og derved reducere tumorhypoxi. Niacinamid hæmmer også poly (ADP-ribose) polymeraser (PARP-1), enzymer involveret i sammenføjning af DNA-strengbrud forårsaget af stråling eller kemoterapi. I august 2016 synes der ikke at være nogen kliniske forsøg i gang med denne indikation.
En anden tilgang til behandlingen af tumorhypoxi er brugen af en oxygendiffusionsforstærkende forbindelse til reoxygenering af de hypoxiske zoner i tumorer. Udvikleren af oxygendiffusionsforstærkende forbindelser, Diffusion Pharmaceuticals , testede dets blyforbindelse, transnatriumcrocetinat (TSC), i et klinisk fase II-forsøg med 59 patienter, der for nylig blev diagnosticeret med glioblastoma multiforme . Resultaterne af fase II viste, at 36% af TSC-patienter med fuld dosis var i live efter 2 år sammenlignet med historiske overlevelsesværdier fra 27% til 30% for plejestandarden. Forsøgets vigtigste endepunkt var overlevelse efter to år, ikke samlet overlevelse.
Et andet lægemiddel under udvikling, der er designet til at reducere tumorhypoxi, er NuvOx Pharma's NVX-108. NVX-108 er en formulering af perfluorcarbon, dodecafluoropentane (DDFPe). NVX-108 injiceres intravenøst, strømmer gennem lungerne og optager ilt, flyder derefter gennem arterierne og frigiver ilt i nærvær af hypoksisk væv. Et klinisk fase Ib/II -forsøg er i gang med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme. Tidlige resultater har vist tilbageførsel af tumorhypoxi, og forsøget fortsætter.
En anden tilgang til målhypoxi er at bruge nanopartikler overtrukket eller fyldt med specifikke målgrupper. Selvom hyaluronsyre CD44 -vej til målretning af kræft og kræftmetastase er blevet undersøgt før; Almoustafa et al. viste, at målretning af CD44-receptorer med Hyaluronsyre-belagte nanopartikler reducerede lægemiddelresistens over for doxorubicin sammenlignet med gratis lægemiddel og til ikke-målrettede nanopartikler. Imidlertid bør mere præklinisk forskning udføres ved hjælp af hypoxi -modellering in vitro og in vivo.
Se også
Referencer
Yderligere læsning
- Sullivan R, Graham CH (juni 2007). "Hypoksidrevet valg af den metastatiske fænotype". Kræft og metastase anmeldelser . 26 (2): 319–31. doi : 10.1007/s10555-007-9062-2 . PMID 17458507 .