Doxorubicin - Doxorubicin
 | |
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Udtale | / ˌ d ɒ k s ə r u b ɪ s ɪ n / |
| Handelsnavne | Adriamycin, Caelyx, Myocet, andre |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a682221 |
| Licensdata | |
| Graviditet kategori |
|
| Ruter for administration |
intravenøs , intravesikal |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Biotilgængelighed | 5% (gennem munden) |
| Proteinbinding | 75% |
| Metabolisme | Lever |
| Eliminering halveringstid | Trifasisk; 12 minutter, 3,3 timer, 30 timer. Gennemsnit: 1-3 timer |
| Udskillelse | Urin (5–12%), afføring (40–50%) |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.041.344 
|
| Kemiske og fysiske data | |
| Formel | C 27 H 29 N O 11 |
| Molar masse | 543,525 g · mol −1 |
| 3D -model ( JSmol ) | |
| |
| |
  (hvad er dette?) (verificer)
| |
Doxorubicin , der blandt andet sælges under mærket Adriamycin , er en kemoterapimedicin, der bruges til behandling af kræft . Dette omfatter brystkræft , blærekræft , Kaposis sarkom , lymfom og akut lymfatisk leukæmi . Det bruges ofte sammen med andre kemoterapimidler . Doxorubicin gives ved injektion i en vene .
Almindelige bivirkninger omfatter hårtab , knoglemarvsundertrykkelse , opkastning , udslæt og betændelse i munden . Andre alvorlige bivirkninger kan omfatte allergiske reaktioner såsom anafylaksi , hjerteskade , vævsskade på injektionsstedet, strålegenkaldelse og behandlingsrelateret leukæmi . Folk oplever ofte rød misfarvning af urinen i et par dage. Doxorubicin er i antracyklin- og antitumor -antibiotikafamilien . Det virker delvist ved at forstyrre funktionen af DNA .
Doxorubicin blev godkendt til medicinsk brug i USA i 1974. Det er på Verdenssundhedsorganisationens liste over essentielle lægemidler . Versioner, der er pegylerede og i liposomer er også tilgængelige; de er dog dyrere. Doxorubicin blev oprindeligt fremstillet af bakterien Streptomyces peucetius .
Medicinsk anvendelse
Doxorubicin bruges almindeligvis til behandling af nogle leukæmier og Hodgkins lymfom samt kræft i blæren , bryst , mave , lunge , æggestokke , skjoldbruskkirtel , bløddelssarkom , myelomatose og andre. Almindeligt anvendte doxorubicin-holdige regimer er AC (Adriamycin, cyclophosphamid ), TAC ( taxotere , AC), ABVD (Adriamycin, bleomycin , vinblastin , dacarbazin ), BEACOPP , CHOP (cyclophosphamid, hydroxydaunorubicin, vincristin , prednison ) og FAC ( 5-fluorouracil , adriamycin, cyclophosphamid).
Doxil (se nedenfor) bruges primært til behandling af kræft i æggestokkene, hvor sygdommen er udviklet eller gentaget efter platinbaseret kemoterapi eller til behandling af AIDS -relateret Kaposi sarkom .
Bivirkninger
Kardiotoksicitet
Den farligste bivirkning af doxorubicin er udvidet kardiomyopati , hvilket fører til kongestiv hjertesvigt . Hastigheden af kardiomyopati er afhængig af dens kumulative dosis, med en forekomst på cirka 4%, når dosis doxorubicin er 500–550 mg/m 2 , 18%, når dosen er 551–600 mg/m 2 og 36%, når dosis overstiger 600 mg/m 2 . Der er flere måder, hvorpå man tror, at doxorubicin forårsager kardiomyopati, herunder oxidativ stress , nedregulering af gener til kontraktile proteiner og p53 -medieret apoptose .
Doxorubicin-induceret kardiomyopati resulterer typisk i udvidet kardiomyopati, hvor alle fire hjertekamre forstørres. Dette resulterer i både systolisk og diastolisk dysfunktion. Til sidst kan der opstå hjertesvigt, hvilket medfører en dødelighed på 50%. Der er ingen effektiv behandling mod etableret kardiomyopati forårsaget af lægemidlet fra 2010. Lægemidlet dexrazoxan kan i visse tilfælde bruges til at reducere risikoen for doxorubicins kardiotoksicitet.
Andet
En anden almindelig og potentielt dødelig komplikation af doxorubicin er typhlitis , en akut livstruende betændelse i tarmen. Derudover kan nogle mennesker udvikle PPE , karakteriseret ved hududbrud på håndfladerne eller fodsålerne, hævelse, smerter og erytem . På grund af disse bivirkninger og dens røde farve har doxorubicin fået øgenavnet "rød djævel" eller "rød død".
Kemoterapi kan forårsage genaktivering af hepatitis B , og doxorubicin-holdige regimer er ingen undtagelse.
Doxorubicin og flere kemoterapeutiske lægemidler (herunder cyclophosphamid) kan forårsage tab af hudpigmentering .
Liposomale formuleringer
Der er en pegyleret (polyethylenglycolcoatet) liposomindkapslet form af doxorubicin, udviklet til behandling af Kaposis sarkom . Polyethylenglycolbelægningen resulterer i en præferencekoncentration af doxorubicin i huden. Dette resulterer imidlertid også i en bivirkning kaldet palmar plantar erythrodysesthesia (PPE), mere almindeligt kendt som hånd-fod-syndrom.
Efter administration af denne form for doxorubicin kan små mængder af lægemidlet lække fra kapillærer i håndfladerne og fodsålerne. Resultatet af denne lækage er rødme, ømhed og afskalning af huden, der kan være ubehagelig og endda smertefuld. Ved klinisk test med 50 mg/m 2 dosering hver 4. uge udviklede halvdelen af mennesker hånd-fod-syndrom. Hastigheden af denne bivirkning begrænser den dosis af denne formulering, der kan gives i sammenligning med almindeligt doxorubicin i det samme behandlingsregime, hvilket begrænser potentiel substitution. Substitution ville være ønskelig, fordi liposomindkapslet doxorubicin er mindre kardiotoksisk end ikke-indkapslet doxorubicin. Denne liposomindkapslede form er også godkendt af FDA til behandling af kræft i æggestokkene og myelomatose.
Et ikke-pegyleret liposomalt doxorubicin, kaldet Myocet, er godkendt i EU og i Canada til behandling af metastatisk brystkræft i kombination med cyclofosfamid , men det er ikke godkendt af FDA til brug i USA. I modsætning til Doxil har Myocet liposomet ikke en polyethylenglycol -belægning og resulterer derfor ikke i samme PPE -hastighed. Minimering af denne bivirkning kan muliggøre en-til-en (1: 1) substitution med doxorubicin i det samme behandlingsregime og derved forbedre sikkerheden uden tab af effekt. Ligesom Doxil begrænser den liposomale indkapsling af doxorubicin kardiotoksiciteten. I teorien kan den ved at begrænse kardiotoksiciteten af doxorubicin gennem liposomal indkapsling bruges sikkert i samtidig kombination med andre kardiotoksiske kemoterapimidler, såsom trastuzumab . Der er en FDA black box -advarsel om, at trastuzumab ikke kan bruges i samtidig kombination med doxorubicin, kun i sekventiel kombination. Selvom samtidig kombination af trastuzumab og doxorubicin i kliniske undersøgelser fandt overlegen tumorrespons, resulterede kombinationen i uacceptabel kardiotoksicitet, herunder risiko for hjertesvigt, der manifesterede sig som kongestiv hjertesvigt (CHF). Offentliggjorte fase II undersøgelsesresultater har vist, at Myocet, trastuzumab og paclitaxel sikkert kan bruges samtidigt uden hjerterisiko, målt ved reduktion i LVEF -funktionen, mens der stadig opnås overlegen tumorrespons. Dette fund er grundlaget for det igangværende fase III -forsøg med FDA -godkendelse.
Biosyntese
Doxorubicin (DXR) er en 14- hydroxyleret version af daunorubicin , den umiddelbare forløber for DXR i dets biosyntetiske vej.
Daunorubicin er mere rigeligt findes som et naturligt produkt , fordi den er fremstillet ved en række forskellige vildtype -stammer af Streptomyces . I modsætning hertil kun en kendt ikke- vildtype arter , Streptomyces peucetius underarter cesius ATCC 27952, blev oprindeligt fundet at være stand til at producere mere udbredt doxorubicin. Denne stamme blev skabt af Arcamone et al. i 1969 ved at mutere en stamme, der producerer daunorubicin, men ikke DXR, i det mindste i påviselige mængder. Efterfølgende viste Hutchinsons gruppe, at under særlige miljøforhold eller ved indførelse af genetiske modifikationer kan andre stammer af Streptomyces producere doxorubicin. Hans gruppe klonede også mange af de gener, der kræves til DXR -produktion, selvom ikke alle er blevet fuldt ud karakteriseret. I 1996 opdagede, isolerede og karakteriserede Strohls gruppe dox A, genet, der koder for enzymet, der omdanner daunorubicin til DXR.
I 1999 producerede de rekombinant dox A, en cytochrom P450 -oxidase , og fandt ud af, at det katalyserer flere trin i DXR -biosyntese , herunder trin, der fører til daunorubicin. Dette var signifikant, fordi det blev klart, at alle daunorubicin-producerende stammer har de nødvendige gener til at producere DXR, den meget mere terapeutisk vigtige af de to. Hutchinsons gruppe fortsatte med at udvikle metoder til at forbedre udbyttet af DXR, fra fermenteringsprocessen , der blev brugt i den kommercielle produktion, ikke kun ved at indføre dox A -kodende plasmider , men også ved at indføre mutationer for at deaktivere enzymer, der shunt DXR -forstadier til mindre nyttige produkter, for eksempel baumycinlignende glycosider . Nogle tredobbelte mutanter, der også overudtrykte dox A, var i stand til at fordoble udbyttet af DXR. Dette er af mere end akademisk interesse, for på det tidspunkt kostede DXR omkring 1,37 millioner dollars pr. Kg, og den nuværende produktion i 1999 var 225 kg om året.
Mere effektive produktionsteknikker har bragt prisen ned på $ 1,1 millioner pr. Kg for den ikke -liposomale formulering. Selvom DXR kan fremstilles semisyntetisk ud fra daunorubicin, involverer processen elektrofil bromering og flere trin, og udbyttet er dårligt. Da daunorubicin produceres ved fermentering , ville det være ideelt, hvis bakterierne kunne gennemføre DXR -syntese mere effektivt.
Handlingsmekanisme
Doxorubicin interagerer med DNA ved interkalering og inhibering af makromolekylær biosyntese . Dette hæmmer progressionen af topoisomerase II , et enzym, der slapper af supercoils i DNA til transkription . Doxorubicin stabiliserer topoisomerase II -komplekset, efter at det har brudt DNA -kæden til replikation, hvilket forhindrer DNA -dobbeltspiralen i at blive frigivet og derved stoppe replikationsprocessen . Det kan også øge produktionen af frie radikaler af kinon -typen og bidrager derfor til dets cytotoksicitet.
Den plane aromatiske kromofordel af molekylet interkalerer mellem to basepar af DNA'et, mens det seks-ledede daunosaminsukker sidder i den mindre rille og interagerer med flankerende basepar umiddelbart ved siden af interkaleringsstedet, hvilket fremgår af flere krystalstrukturer.
Ved interkalering kan doxorubicin også fremkalde histonudstødning fra transkriptionelt aktivt kromatin . Som et resultat dereguleres DNA- skaderespons , epigenom og transkriptom i doxorubicin-eksponerede celler.
Historie
I 1950'erne begyndte et italiensk forskningsfirma, Farmitalia Research Laboratories, en organiseret indsats for at finde kræftforbindelser fra jordbaserede mikrober. En jordprøve blev isoleret fra området omkring Castel del Monte , et slot fra 1200-tallet. En ny stamme af Streptomyces peucetius , der producerede et rødt pigment, blev isoleret, og et antibiotikum fra denne bakterie var effektivt mod tumorer hos mus. Da en gruppe franske forskere opdagede den samme forbindelse på omtrent samme tid, navngav de to hold forbindelsen daunorubicin og kombinerede navnet Dauni , en førromersk stamme, der besatte området i Italien, hvor forbindelsen blev isoleret, med det franske ord for rubin , rubis , der beskriver farven. Kliniske forsøg begyndte i 1960'erne, og lægemidlet var vellykket til behandling af akut leukæmi og lymfom. Imidlertid blev det i 1967 erkendt, at daunorubicin kunne føre til dødelig hjertetoksicitet.
Forskere ved Farmitalia opdagede hurtigt, at ændringer i biologisk aktivitet kunne foretages ved mindre ændringer i sammensætningens struktur. En stamme af Streptomyces blev muteret ved anvendelse af N -nitroso- N -methyl urethan, og denne nye stamme producerede en anden, rød-farvet antibiotikum. De opkaldte denne nye forbindelse Adriamycin efter Adriaterhavet , og navnet blev senere ændret til doxorubicin for at være i overensstemmelse med den etablerede navngivningskonvention. Doxorubicin viste bedre aktivitet end daunorubicin mod musetumorer og især solide tumorer. Det viste også et højere terapeutisk indeks , men kardiotoksiciteten forblev.
Doxorubicin og daunorubicin tilsammen kan betragtes som prototypeforbindelser for antracykliner . Efterfølgende forskning har ført til mange andre antracyklinantibiotika eller analoger, og der er nu over 2.000 kendte analoger af doxorubicin. I 1991 var 553 af dem blevet evalueret i screeningsprogrammet på National Cancer Institute (NCI). I 2016 blev GPX-150 tildelt lægemiddelbetegnelse for sjældne sygdomme af den amerikanske FDA.
Samfund og kultur
Navne
Det er også kendt som hydroxydaunorubicin og hydroxydaunomycin.
Det sælges under en række forskellige mærkenavne, herunder Adriamycin PFS, Adriamycin RDF eller Rubex.
Formuleringer
Doxorubicin er lysfølsom, og beholdere er ofte dækket af en aluminiumspose og/eller brunt vokspapir for at forhindre lys i at påvirke det. Doxorubicin er også tilgængelig i liposomindkapslede former som Doxil ( pegyleret form), Myocet (nonpegyleret form) og Caelyx, som også gives ved intravenøs injektion.
Mangel
Mellem 2011 og marts 2014 var Doxil i begrænset udbud. I 2011 blev Doxil kun tilgængelig i meget begrænset udbud på grund af produktionsproblemer med tredjepartsproducenten. Johnson & Johnson (JNJ) havde gennem sit datterselskab Janssen Products, LP modtaget sin Doxil -levering fra kontraktproducenten Ben Venue Laboratories (beliggende i Bedford, Ohio), en enhed af Boehringer Ingelheim GmbH i Tyskland. Problemerne begyndte, da Ben Venue midlertidigt lukkede deres produktionsanlæg på grund af kvalitetskontrolproblemer.
I februar 2012 gav US Food and Drug Administration (FDA) mulighed for midlertidig import af Lipodox, der indeholder den samme aktive ingrediens som Doxil, og som er fremstillet af Sun Pharma Global FZE (Sun), et datterselskab af Sun Pharma Global FZE (Sun), for at afhjælpe Doxil -manglen. Indiens Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Agenturet sagde, at det havde til hensigt at fortsætte med at tillade import af Lipodox, indtil Sun havde lavet nok generisk Doxil til at imødekomme efterspørgslen.
FDA godkendte den første generiske version af Doxil, fremstillet af Sun, i februar 2013. Den vil være tilgængelig i 20 milligram og 50 milligram hætteglas.
Forskning
Kombinationsterapiforsøg med sirolimus (rapamycin) og doxorubicin har vist løfte i behandling af Akt -positive lymfomer hos mus.
I 2006 skabte dyreforsøg, der kobler et murint monoklonalt antistof med doxorubicin, et immunokonjugat, der var i stand til at eliminere HIV-1- infektion hos mus. Behandling med antiretroviral terapi (ART) efterlader lommer af HIV i værten. Immunokonjugatet kan potentielt tilvejebringe en adjuvant behandling til ART for at udrydde antigen-udtrykkende T-celler .
Antimalarial aktivitet
Der er noget bevis for antimalarial aktivitet for doxorubicin og lignende forbindelser. I 2009 viste det sig, at en forbindelse med lignende struktur som doxorubicin hæmmer plasmepsin II, et enzym unikt for malariaparasitten Plasmodium falciparum . Lægemiddelfirmaet GlaxoSmithKline (GSK) identificerede senere doxorubicin i et sæt forbindelser, der hæmmer parasitvækst
Fluorescens
Doxorubicin er også kendt for at være fluorescerende. Dette er ofte blevet brugt til at karakterisere doxorubicinkoncentrationer og har åbnet muligheden for at bruge molekylet som et teranostisk middel. Der er imidlertid betydelige begrænsninger, da doxorubicins fluorescensspektrum vides at afhænge af en række faktorer, herunder miljøets pH, dielektrisk konstant af opløsningsmidler og andre. Doxorubicin -fluorescens standses ved binding til DNA og afskærmes ved micelleindkapsling. Det er også kendt at selvslukke ved høje koncentrationer. I modsætning hertil forstærker histonbinding fluorescens.
Se også
Referencer
eksterne links
-
Medier relateret til Doxorubicin på Wikimedia Commons - "Doxorubicin" . Lægemiddeloplysningsportal . US National Library of Medicine.
