Adaptivt klinisk forsøg - Adaptive clinical trial

Et adaptivt klinisk forsøg er et klinisk forsøg, der evaluerer et medicinsk udstyr eller behandling ved at observere deltagerresultater (og muligvis andre foranstaltninger, f.eks. Bivirkninger) på en foreskrevet tidsplan og ændre parametre i forsøgsprotokollen i overensstemmelse med disse observationer. Tilpasningsprocessen fortsætter generelt under hele forsøget, som foreskrevet i forsøgsprotokollen. Ændringer kan omfatte dosering, prøvestørrelse, lægemiddel, der gennemgås, patientvalgskriterier og "cocktail" -blanding. I nogle tilfælde er forsøg blevet en løbende proces, der regelmæssigt tilføjer og dropper behandlinger og patientgrupper, efterhånden som der opnås mere information. Det er vigtigt, at forsøgsprotokollen er indstillet, før forsøget begynder; protokollen forud specificerer tilpasningsplanen og processerne.

Formålet med et adaptivt forsøg er hurtigere at identificere lægemidler eller enheder, der har en terapeutisk virkning, og nulstille patientpopulationer, som lægemidlet er egnet til. En vigtig ændring er at justere doseringsniveauer. Traditionelt betragtes ikke-negative patientreaktioner først, når et forsøg er afsluttet.

Problemet med adaptivt klinisk forsøgsdesign er mere eller mindre præcist banditproblemet, som det blev undersøgt inden for forstærkningslæring .

Historie

I 2004 blev der indført et Strategic Path Initiative af USA's Food and Drug Administration (FDA) for at ændre måden, hvorpå lægemidler rejser fra laboratorium til marked. Dette initiativ havde til formål at håndtere de høje nedslidningsniveauer, der blev observeret i den kliniske fase. Det forsøgte også at tilbyde efterforskere fleksibilitet til at finde den optimale kliniske fordel uden at påvirke undersøgelsens validitet. Adaptive kliniske forsøg omfattede oprindeligt dette regime.

FDA udsendte udkast til vejledning om adaptivt forsøgsdesign i 2010. I 2012 anbefalede præsidentens råd for rådgivere om videnskab og teknologi (PCAST), at FDA "kørte pilotprojekter for at undersøge adaptive godkendelsesmekanismer for at generere bevis på tværs af et lægemiddels livscyklus fra premarket gennem postmarkedsfasen. " Selvom det ikke specifikt er relateret til kliniske forsøg, anbefalede Rådet også, at FDA "fuldt ud anvender accelereret godkendelse af alle lægemidler, der opfylder den lovpligtige standard for at imødekomme et uopfyldt behov for en alvorlig eller livstruende sygdom og demonstrere en indvirkning på et andet klinisk endepunkt end overlevelse eller irreversibel sygelighed eller på et surrogatendepunkt, der sandsynligvis vil forudsige klinisk fordel. "

I perioden 2007-2009 kørte Institut for Biostatistik ved MD Anderson Cancer Center 89 Bayesianske adaptive forsøg, 36% af det samlede design af fakultetet.

FDA Adaptive Trial Design Guidance

FDA-vejledningen til adaptivt forsøgsdesign [1] er et dokument på 50 sider, der dækker vidtgående og vigtige emner “såsom ... hvilke aspekter af adaptive designforsøg (dvs. kliniske, statistiske, regulatoriske) kræver særlig overvejelse, .. .når man skal interagere med FDA, mens man planlægger og gennemfører adaptive designundersøgelser, ... hvilke oplysninger der skal medtages i det adaptive design til FDA -gennemgang, og ... spørgsmål, der skal overvejes i evalueringen af ​​et afsluttet adaptivt designstudie. ” Der er gjort forsøg på at uddrage vejledningen og gøre den mere tilgængelig [2] .

Bayesiansk design

Ifølge FDA's retningslinjer kan et adaptivt bayesisk klinisk forsøg indebære:

  • Midlertidig ser ud til at stoppe eller justere patienttilskrivning
  • Interim ser ud til at vurdere at stoppe forsøget tidligt enten for succes, forgæves eller skade
  • At vende hypotesen om ikke-mindreværd til overlegenhed eller omvendt
  • At tabe arme eller doser eller justere doser
  • Ændring af randomiseringshastigheden for at øge sandsynligheden for, at en patient tildeles den mest hensigtsmæssige behandling (eller Arm i Multi-Armed Bandit- modellen)

Den bayesiske ramme Continuous Individualized Risk Index, der er baseret på dynamiske målinger fra kræftpatienter, kan effektivt bruges til adaptive forsøgsdesigner.

Logistik

Logistikken med at styre traditionelle kliniske forsøg med fast format er ret kompleks. Tilpasning af designet efterhånden som resultaterne kommer, øger kompleksiteten af ​​design, overvågning, lægemiddelforsyning, datafangst og randomisering. Men ifølge PCAST ​​"En tilgang er at fokusere undersøgelser på specifikke undersæt af patienter, der sandsynligvis vil have fordel, identificeret baseret på validerede biomarkører. I nogle tilfælde kan brug af passende biomarkører gøre det muligt dramatisk at reducere den prøvestørrelse, der kræves for at opnå statistisk signifikans - for eksempel fra 1500 til 50 patienter. "

Sygdomsmål

Brystkræft

Et adaptivt forsøgsdesign gjorde det muligt for to eksperimentelle brystkræftmedicin at levere lovende resultater efter kun seks måneders test, langt kortere end normalt. Forskere vurderede resultaterne, mens forsøget var i gang, og fandt ud af, at kræft var blevet udryddet hos mere end halvdelen af ​​en gruppe patienter. Forsøget, kendt som I-Spy 2 , testede 12 eksperimentelle lægemidler.

I-SPY 1

For sin forgænger I-SPY 1 samarbejdede 10 kræftcentre og National Cancer Institute (NCI SPORE-programmet og NCI Cooperative-grupperne) for at identificere responsindikatorer, der bedst forudsiger overlevelse for kvinder med højrisiko brystkræft. I løbet af 2002–2006 overvågede undersøgelsen 237 patienter, der gennemgik neoadjuvant behandling før operationen. Iterative MR- og vævsprøver overvåger patienters biologi til kemoterapi givet i en neoadjuvant indstilling eller presurgisk indstilling. Evaluering af kemoterapiens direkte indvirkning på tumorvæv tog meget mindre tid end overvågning af resultaterne hos tusinder af patienter over lange tidsperioder. Fremgangsmåden hjalp med at standardisere billeddannelses- og tumorprøveprocesser og førte til miniaturiserede assays. Nøglefund omfattede, at tumorrespons var en god forudsigelse for patientens overlevelse, og at tumorkrympning under behandlingen var en god forudsigelse for langsigtet resultat. Det er vigtigt, at langt de fleste tumorer identificeres som højrisiko ved molekylær signatur. Imidlertid var heterogenitet inden for denne gruppe af kvinder og måling af respons inden for tumorundertyper mere informativ end at se gruppen som helhed. Inden for genetiske signaturer ser responsniveauet på behandlingen ud til at være en rimelig forudsigelse af resultatet. Derudover har den delte database fremskyndet forståelsen af ​​lægemiddelrespons og genereret nye mål og agenter til efterfølgende test.

I-SPY 2

I-SPY 2 er et adaptivt klinisk forsøg med flere fase 2 behandlingsregimer kombineret med standard kemoterapi. I-SPY 2 koblede 19 akademiske kræftcentre, to samfundscentre, FDA, NCI, farmaceutiske og bioteknologiske virksomheder, patientforesatte og filantropiske partnere. Forsøget er sponsoreret af Biomarker Consortium of the Foundation for the NIH (FNIH) og ledes af FNIH og QuantumLeap Healthcare Collaborative. I-SPY 2 blev designet til at undersøge hypotesen om, at forskellige kombinationer af kræftterapier har forskellige grader af succes for forskellige patienter. Konventionelle kliniske forsøg, der evaluerer post-kirurgisk tumorrespons, kræver et separat forsøg med lange intervaller og store populationer for at teste hver kombination. I stedet er I-SPY 2 organiseret som en kontinuerlig proces. Det evaluerer effektivt flere terapiregimer ved at stole på de forudsigere, der er udviklet i I-SPY 1, der hurtigt hjælper med at afgøre, om patienter med en bestemt genetisk signatur vil reagere på et givet behandlingsregime. Forsøget er adaptivt, idet efterforskerne lærer, mens de går, og ikke fortsætter behandlinger, der ser ud til at være ineffektive. Alle patienter kategoriseres baseret på vævs- og billeddannelsesmarkører, der er indsamlet tidligt og iterativt (en patients markører kan ændre sig over tid) gennem hele forsøget, så tidlig indsigt kan guide behandlinger til senere patienter. Behandlinger, der viser positive effekter for en patientgruppe, kan føres til bekræftende kliniske forsøg, mens dem, der ikke gør det, hurtigt kan blive sat på sidelinjen. Det er vigtigt, at bekræftende forsøg kan fungere som en vej til FDA -accelereret godkendelse . I-SPY 2 kan samtidigt evaluere kandidater udviklet af flere virksomheder, eskalere eller eliminere lægemidler baseret på øjeblikkelige resultater. Brug af en enkelt standardarm til sammenligning for alle kandidater i forsøget sparer betydelige omkostninger i forhold til individuelle fase 3 -forsøg. Alle data deles på tværs af branchen. Fra januar 2016 sammenligner I-SPY 2 11 nye behandlinger med 'standardterapi' og anslås at være afsluttet i september 2017. I midten af ​​2016 var flere behandlinger blevet udvalgt til senere faseundersøgelser.

Alzheimers

Forskere planlægger at bruge et adaptivt forsøgsdesign til at fremskynde udviklingen af behandlinger med Alzheimers sygdom , med et budget på 53 millioner euro. Det første forsøg under initiativet forventedes at starte i 2015 og involvere omkring et dusin virksomheder.

Risici

Kortere forsøg afslører muligvis ikke langsigtede risici, såsom kræftens tilbagevenden.

Se også

Referencer

Kilder

eksterne links