Cetuximab - Cetuximab
 | |
| Monoklonalt antistof | |
|---|---|
| Type | Hele antistof |
| Kilde | Kimærisk ( mus / menneske ) |
| Mål | EGF -receptor |
| Kliniske data | |
| Handelsnavne | Erbitux |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| Licensdata | |
| Graviditet kategori |
|
| Ruter for administration |
Intravenøs |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Eliminering halveringstid | 114 timer |
| Identifikatorer | |
| CAS -nummer | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Kemiske og fysiske data | |
| Formel | C 6484 H 10042 N 1732 O 2023 S 36 |
| Molar masse | 145 781, 92 g · mol −1 |
  (hvad er dette?) (verificer)
| |
Cetuximab er en epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) hæmmer medicin, der bruges til behandling af metastatisk kolorektal cancer og hoved- og halskræft . Cetuximab er et kimært (mus/menneske) monoklonalt antistof givet ved intravenøs infusion, der distribueres under handelsnavnet Erbitux i USA og Canada af lægemiddelfirmaet Eli Lilly og Co. og uden for disse lande af lægemiddelfirmaet Merck KGaA . I Japan har Merck KGaA, Bristol-Myers Squibb og Eli Lilly en co-distribution.
I juli 2009 godkendte den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration (FDA) cetuximab (Erbitux) til behandling af tyktarmskræft med vildtype KRAS , da det havde ringe eller ingen effekt i kolorektale tumorer med en KRAS-mutation (dette gjaldt også for EGFR antistof panitumumab ). Dette var den første genetiske test, der ledte behandling af kræft. I juli 2012 godkendte FDA en real time PCR følgesvend diagnostisk test for KRAS, den TheraScreen KRAS-test.
Cetuximab er godkendt til KRAS vildtype metastatisk kolorektal cancer i USA og Canada ( Eli Lilly ). I Europa og resten af verden ( Merck KGaA ) er cetuximab godkendt til metastatisk tyktarmskræft i vildtypen RAS.
Medicinske anvendelser
Et diagnostisk immunhistokemisk assay (EGFR pharmDx) kan bruges til at påvise EGFR -ekspression i tumormaterialet. Ca. 75% af patienterne med metastatisk kolorektal kræft har en EGFR-udtrykkende tumor og anses derfor for berettiget til behandling med cetuximab eller panitumumab , i henhold til FDA-retningslinjerne. Desværre er der tegn på, at immunhistokemisk EGFR -receptortest ikke forudsiger respons på hverken cetuximab eller panitumumab, så dette er blevet kaldt en "vildledende biomarkør", der alligevel har fået forsikringsselskaber og endda sundhedssystemer til at nægte betaling for EGFR -antistofbehandling til patienter, der mangler en positiv tumor EGFR histokemisk test.
Kræft i hoved og hals
Cetuximab blev godkendt af FDA i marts 2006 til brug i kombination med strålebehandling til behandling af pladecellecarcinom i hoved og hals ( SCCHN ) eller som et enkelt middel hos patienter, der tidligere har haft platinbaseret behandling.
Bivirkninger
En af de mere alvorlige bivirkninger ved cetuximab-terapi er forekomsten af acne-lignende udslæt . Dette udslæt fører sjældent til dosisreduktioner eller afslutning af behandlingen. Det er generelt reversibelt.
Yderligere alvorlige infusionsreaktioner omfatter, men er ikke begrænset til: feber, kuldegysninger, stivhed , urticaria , kløe , udslæt, hypotension, kvalme, opkastning, hovedpine, åndenød, hvæsen, angioødem, svimmelhed, anafylaksi og hjertestop. Derfor er forbehandling med diphenhydramin (30 til 60) minutter før administration standard for pleje. Andre almindelige bivirkninger omfatter lysfølsomhed, hypomagnesæmi på grund af magnesiumspild og mindre almindeligt lunge- og hjertetoksicitet.
Alfa-gal allergi
Visse geografiske regioner har en høj grad af anafylaktiske reaktioner på cetuximab ved den første eksponering for medicinen. Dette er usædvanligt, fordi eksponering for allergenet skal forekomme før udviklingen af en allergi. Færre end 1% af befolkningen i det nordøstlige USA reagerede, mens mere end 20% i sydøst gjorde det. Den alfa-gal allergi menes at stamme fra flåtbid. Ensomme stjernekryds er indfødte i de regioner i USA, hvor reaktioner forekom og viste sig at være vektoren. Cetuximab produceres i mus myelomcellelinjen SP2/0 og indeholder alfa-gal-oligosaccharidet på Fab-delen af den tunge kæde.
Handlingsmekanisme
Cetuximab er et kimært (mus/menneske) monoklonalt antistof, der binder til og hæmmer EGFR.
KRAS -test
Den KRAS -genet koder for et lille G-protein på EGFR-forløbet. Cetuximab og andre EGFR -hæmmere virker kun på tumorer, hvor KRAS ikke er muteret.
KRAS mutationsanalyse er kommercielt tilgængelig fra en række laboratorier.
I juli 2009 opdaterede den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration (FDA) etiketterne på to anti-EGFR monoklonale antistoflægemidler ( panitumumab (Vectibix) og cetuximab (Erbitux)), der er angivet til behandling af metastatisk kolorektal kræft til at omfatte oplysninger om KRAS-mutationer.
Undersøgelser har vist, at påvisning af KRAS -genmutationer hjælper læger med at identificere patienter, der usandsynligt vil reagere på behandling med målrettede EGFR -hæmmere, herunder cetuximab og panitumumab. Følgelig er genetisk test for at bekræfte fraværet af KRAS-mutationer (og dermed tilstedeværelsen af KRAS-vildtypegenet) nu klinisk rutinemæssig inden behandlingen påbegyndes med EGFR-hæmmere. Det har vist sig, at mCRC-patienter med vildtype KRAS-tumorer har fordel af en svarprocent på over 60% og en reduceret risiko for progression på over 40%, når de behandles med Erbitux som 1. linjeterapi. Omkring 65% af mCRC-patienter har KRAS vildtypegenet.
Historie
Michael Sela , Ester Hurwitz og kolleger offentliggjorde observationer om EGFR-hæmning i 1988. Yeda Research, på vegne af Weizmann Institute of Science i Israel, udfordrede det Aventis-ejede patent, licenseret af Imclone , til brug af anti- epidermal vækst faktorreceptorantistoffer i kombination med kemoterapi for at bremse væksten af visse tumorer, som blev indgivet i 1989 af Rhone-Poulenc-Rorer . Retten fastslog, at Yeda er eneejer af patentet i USA, mens Yeda og Sanofi-Aventis er ejer af patentets udenlandske kolleger.
Samfund og kultur
Fremstille
- Eli Lilly og Company er ansvarlig for fremstilling og levering af Erbitux i bulkform aktiv farmaceutisk ingrediens (API) til klinisk og kommerciel brug i USA og Canada.
- Merck KGaA fremstiller Erbitux til levering på sit område (uden for USA og Canada) samt til Japan.
Fordeling
- Erbitux markedsføres i USA og Canada af Eli Lilly.
- Uden for USA og Canada er Erbitux kommercialiseret af Merck KGaA. Eli Lilly modtager royalties fra Merck KGaA.
- En separat aftale giver co-eksklusive rettigheder blandt Merck, Bristol-Myers Squibb og Eli Lilly i Japan og udløber i 2032.
Salg
Cetuximab gives ved intravenøs behandling og koster op til $ 30.000 for otte ugers behandling pr. Patient.
Merck KGaA havde 887 millioner euro (1,15 milliarder dollars) i Erbitux-salg i 2012, fra hoved og hals samt tarmkræft, mens Bristol-Myers Squibb genererede $ 702 millioner i salg fra stoffet.
Erbitux var det ottende bedst sælgende kræftmedicin i 2013 med et salg på $ 1,87 mia.
Biosimilars
Erbitux havde i 2013 et verdensomspændende salg på 1,9 mia. USD, hvilket gjorde det til et lukrativt mål for biosimilars -udviklere. Desuden udløb patentbeskyttelsen for Erbitux i Europa i juni 2014, og i USA og i Japan udløber beskyttelsen i 2016. Imidlertid forventes biosimilarer af Erbitux først i 2018.
Fra 2014 var biosimilarer af cetuximab under udvikling af flere virksomheder.
Insiderhandel
Cetuximab formåede ikke at få FDA -godkendelse i 2001, hvilket fik aktiekursen på udvikleren ImClone til at falde dramatisk. Forud for meddelelsen solgte flere ledere aktier, og SEC iværksatte en undersøgelse af insiderhandel . Dette resulterede i en vidt offentliggjort straffesag, som resulterede i fængselsstraffe for mediekendissen Martha Stewart , ImClone -administrerende direktør Samuel D. Waksal og Stewarts mægler hos Merrill Lynch , Peter Bacanovic.
Forskning
Cetuximabs effekt blev undersøgt i et klinisk forsøg med fremskreden mavekræft, der blev offentliggjort i 2013; cetuximab viste ingen overlevelsesfordel.
Et randomiseret, randomiseret, kontrolleret studie i fase 3 -multicenter i 2020 ledet af University College London viste, at tilføjelse af cetuximab til perioperativ kemoterapi forværrede overlevelsen for patienter med kolorektal cancer med operative levermetastaser. Med over 5 års opfølgning faldt median totaloverlevelse (OS) fra 81 måneder for patienter, der blev behandlet med kemoterapi alene før og efter leverresektion, til 55,4 måneder for dem, der også fik cetuximab.
Referencer
eksterne links
- "Cetuximab" . Lægemiddeloplysningsportal . US National Library of Medicine.
- "Information om Cetuximab (markedsført som Erbitux)" . US Food and Drug Administration (FDA) . 9. juli 2015.