Galactose-1-phosphat uridylyltransferase mangel- Galactose-1-phosphate uridylyltransferase deficiency

Galactose-1-phosphat uridylyltransferase-mangel
Andre navne	Galactosæmi type 1 , klassisk galactosæmi eller GALT -mangel
Galactose
Specialitet	Endokrinologi

Galactose-1-phosphat uridylyltransferase-mangel (klassisk galactosæmi) er den mest almindelige type galactosæmi , en medfødt fejl i galactosemetabolismen , forårsaget af en mangel på enzymet galactose-1-phosphat uridylyltransferase . Det er en autosomal recessiv metabolisk lidelse, der kan forårsage leversygdom og død, hvis den ikke behandles. Behandling af galactosæmi er mest vellykket, hvis den startes tidligt og omfatter kostbegrænsning af laktoseindtag . Fordi tidlig intervention er nøglen, er galactosæmi inkluderet i nyfødte screeningsprogrammer på mange områder. Ved indledende screening, som ofte involverer måling af koncentrationen af ​​galactose i blod, kan klassisk galactosæmi ikke skelnes fra andre medfødte fejl i galactosemetabolisme, herunder galactokinase -mangel og galactoseepimerase -mangel . Yderligere analyse af metabolitter og enzymaktiviteter er nødvendig for at identificere den specifikke metaboliske fejl.

Symptomer og tegn

Hos udiagnosticerede og ubehandlede børn kan ophobning af forstadiemetabolitter på grund af mangelfuld aktivitet af galactose 1-fosfaturidylyltransferase (GALT) føre til fodringsproblemer, manglende trivsel , leverskader, blødninger og infektioner. Det første symptom på et spædbarn er ofte langvarig gulsot . Uden indgreb i form af galactosebegrænsning kan spædbørn udvikle hyperammonæmi og sepsis , hvilket muligvis kan føre til chok. Akkumulering af galactitol og efterfølgende osmotisk hævelse kan føre til grå stær, der ligner dem, der ses ved galactokinasemangel . Langsigtede konsekvenser af fortsat indtagelse af galactose kan omfatte udviklingsmæssig forsinkelse , udviklingsmæssig verbal dyspraksi og motoriske abnormiteter. Galactosemiske hunner lider ofte af ovariesvigt, uanset behandling i form af galactosebegrænsning.

årsag

Lactose er et disaccharid, der består af glucose og galactose . Efter indtagelse af lactose, oftest fra modermælk til spædbarn eller komælk og mælk fra et dyr, hydrolyserer enzymet lactase sukkeret i dets monosaccharidbestanddele, glucose og galactose. I det første trin i galactosemetabolismen omdannes galactose til galactose-1-phosphat (Gal-1-P) af enzymet galactokinase . Gal-1-P omdannes til uridindiphosphatgalactose (UDP-galactose) af enzymet galactose-1-phosphat uridylyltransferase , hvor UDP-glucose fungerer som UDP-donor. UDP-galactose kan derefter omdannes til lactose, af enzymet lactosesyntase eller til UDP-glucose af UDP-galactoseepimerase (GALE).

Normal metabolisk vej for galactose hos mennesker.

Ved klassisk galactosæmi reduceres eller mangler galactose-1-phosphaturidylyltransferaseaktivitet; hvilket fører til en ophobning af forstadierne, galactose, galactitol og Gal-1-P. Forhøjelsen af ​​forstadier kan bruges til at differentiere GALT-mangel fra galactokinasemangel, da Gal-1-P typisk ikke er forhøjet i galactokinasemangel.

Hvis aktiviteten af ​​enzymet galactose 1-phosphaturidyltransferase reduceres, sker der en ophobning af forstadierne i vejen, hovedsageligt galactose 1-phosphat og galactose.

Genetik

Klassisk galactosæmi har et autosomalt recessivt arvsmønster.

Alle former for galactosæmi nedarves på en autosomal recessiv måde, hvilket betyder, at personer, der er ramt af klassisk galactosæmi, må have arvet en muteret kopi af GALT -genet fra begge forældre. Hvert barn fra to bærerforældre ville have 25% chance for at blive påvirket, 50% chance for at være bærer og 25% chance for at arve normale versioner af genet fra hver forælder.

Der er flere varianter i GALT -genet, som har forskellige niveauer af resterende enzymaktivitet. En patient, der er homozygot for den ene af de alvorlige mutationer i GALT -genet (almindeligvis omtalt som G/G), vil typisk have mindre end 5% af den enzymaktivitet, der forventes hos en upåvirket patient. Duarte galactosæmi er forårsaget af mutationer, der producerer en ustabil form af GALT -enzymet, med reduceret promotorekspression. Patienter, der er homozygote for Duarte -mutationer (D/D), vil have reducerede niveauer af enzymaktivitet sammenlignet med normale kontroller, men kan ofte opretholde en normal kost. Sammensatte heterozygoter (D/G) vil ofte blive påvist ved screening af nyfødte, og behandlingen er baseret på omfanget af resterende enzymaktivitet.

Diagnose

I de fleste regioner diagnosticeres galactosæmi som følge af nyfødt screening , oftest ved at bestemme koncentrationen af ​​galactose i et tørret blodplet. Nogle regioner vil udføre en anden test af GALT-enzymaktivitet på prøver med forhøjet galactose, mens andre udfører både GALT- og galactosemålinger. Mens barnet afventer bekræftende test for klassisk galactosæmi, får barnet typisk fodret med en sojabaseret formel, da human- og komælk indeholder galactose som en bestanddel af lactose. Bekræftende test vil omfatte måling af enzymaktivitet i røde blodlegemer, bestemmelse af Gal-1-P-niveauer i blodet og mutationstest. Differentialdiagnosen for forhøjede galactosekoncentrationer i blod på et nyfødt screeningsresultat kan omfatte andre lidelser i galactosemetabolismen, herunder galactokinasemangel og galactoseepimerase -mangel . Enzymassays udføres sædvanligvis ved hjælp af fluorometrisk detektion eller ældre radioaktivt mærkede substrater.

Behandling

Der er ingen kur mod GALT -mangel. Hos de hårdest ramte patienter indebærer behandlingen en galactosefri kost for livet. Tidlig identifikation og implementering af en ændret kost forbedrer i høj grad resultatet for patienterne. Omfanget af resterende GALT -enzymaktivitet bestemmer graden af ​​kostrestriktion. Patienter med højere niveauer af resterende enzymaktivitet kan typisk tolerere højere niveauer af galactose i deres kost. Efterhånden som patienterne bliver ældre, lempes kostbegrænsningerne ofte. Med den øgede identifikation af patienter og deres forbedrede resultater forstår man stadig håndteringen af ​​patienter med galactosæmi i voksenalderen.

Efter diagnosen suppleres patienter ofte med calcium og D3 -vitamin . Langsigtede manifestationer af sygdommen inklusive ovariesvigt hos kvinder, ataksi og vækstforsinkelser er ikke fuldt ud forstået. Rutinemæssig overvågning af patienter med GALT-mangel omfatter bestemmelse af metabolitniveauer (galactose 1-fosfat i røde blodlegemer og galactitol i urin) for at måle effektiviteten af ​​og overholdelse af kostterapi, oftalmologisk undersøgelse til påvisning af grå stær og vurdering af tale, med mulighed for taleterapi, hvis udviklingsmæssig verbal dyspraksi er tydelig.

Dyremodeller

Gal-1-P antages at være et toksisk middel, da inhibering af Galactokinase forhindrer toksicitet i sygdomsmodeller, selvom dette er kontroversielt for Drosophila-modeller. Fosfatudtømning som en konsekvens af Gal-1-P foreslås også som en mekanisme for toksicitet i gærmodeller.

Referencer

eksterne links