Supplerende komponent 5a - Complement component 5a

komplementkomponent 5
C5a-3D.png
Skematisk gengivelse af tredimensionel struktur af komplement 5a
Identifikatorer
Symbol C5
NCBI-gen 727
HGNC 1331
OMIM 120900
RefSeq NM_001735
UniProt P01031
Andre data
Locus Chr. 9 q34.1

C5a er et proteinfragment frigivet fra spaltning af komplementkomponent C5 ved protease C5-convertase i C5a- og C5b-fragmenter. C5b er vigtig i sene begivenheder i komplementkaskaden, en ordnet række reaktioner, der koordinerer flere grundlæggende forsvarsmekanismer, herunder dannelse af Membrane Attack Complex (MAC), et af de mest basale våben i det medfødte immunsystem, dannet som en automatisk reaktion på indtrængen fra fremmede partikler og mikrobielle angribere. Det stikker i det væsentlige mikroskopiske pinholes i disse fremmede genstande, hvilket forårsager tab af vand og undertiden død. C5a, det andet spaltningsprodukt fra C5, fungerer som et stærkt inflammatorisk peptid, hvilket tilskynder til komplementaktivering, dannelse af MAC, tiltrækning af medfødte immunceller og histaminfrigivelse involveret i allergiske reaktioner. Oprindelsen til C5 er i hepatocyt, men syntese kan også findes i makrofager, hvor det kan forårsage lokal stigning i C5a. C5a er et kemotaktisk middel og et anaphylatoxin; det er vigtigt i den medfødte immunitet, men det er også forbundet med den adaptive immunitet. Den øgede produktion af C5a er forbundet med en række inflammatoriske sygdomme.

Struktur

Humant polypeptid C5a indeholder 74 aminosyrer og har 11 kDa. NMR-spektroskopi viste, at molekylet er sammensat af fire helixer og forbundet med peptidsløjfer med tre disulfidbindinger mellem helix IV og II, III. Der er en kort 1,5 omdrejningsspiral på N-terminalen, men al agonistaktivitet finder sted i C-terminalen. C5a metaboliseres hurtigt af et serumenzymcarboxypeptidase B til en 72 aminosyreform C5a des-Arg uden C-terminal arginin.

Funktioner

C5a er et anaphylatoxin , der forårsager øget ekspression af adhæsionsmolekyler på endotel, sammentrækning af glat muskulatur og øget vaskulær permeabilitet. C5a des-Arg er et meget mindre potent anaphylatoxin. Både C5a og C5a des-Arg kan udløse mastcellens degranulering, hvilket frigiver proinflammatoriske molekyler histamin og TNF-a . C5a er også et effektivt kemoattraktionsmiddel , der initierer akkumulering af komplement- og fagocytiske celler på infektionssteder eller rekruttering af antigenpræsenterende celler til lymfeknuder. C5a spiller en nøglerolle i øget migration og vedhæftning af neutrofiler og monocytter til karvæggene. Hvide blodlegemer aktiveres af opregulering af integrin aviditet , den lipoxygenasevejen og arachidonsyre metabolisme. C5a modulerer også balancen mellem aktiverende versus inhiberende IgG Fc-receptorer på leukocytter og forbedrer derved den autoimmune respons.

Bindende proces

C5a interagerer med receptorprotein C5aR ( CD88 ) på overfladen af ​​målceller såsom makrofager, neutrofiler og endotelceller. C5aR er et medlem af den G-proteinkoblede receptorsuperfamilie af proteiner, forudsagt at have syv transmembrane spiralformede domæner med stort set hydrofobe aminosyrerester , der danner tre intra- og tre ekstracellulære sløjfer med en ekstracellulær N-terminal og en intracellulær C-terminal.

C5a-binding til receptoren er en totrinsproces: en interaktion mellem basiske rester i den spiralformede kerne af C5a og sure rester i det ekstracellulære N-terminale domæne tillader C-terminalen af ​​C5a at binde til rester i receptortransmembrandomænerne. Sidstnævnte interaktion fører til receptoraktivering og transduktionen af det ligandbindende signal over cellen plasmamembranen til det cytoplasmiske G-protein G i skrive GNAI2 .

Følsomheden af ​​C5aR til C5a-stimulering forbedres ved eksponering af lipopolysaccharider, men dette skyldes ikke C5aR-opregulering. C5L2 er en anden C5a-receptor, der menes at regulere C5a-C5aR-effekterne. Der er tilsyneladende modstridende beviser, der viser lokkemiddelreceptoraktivitet, der giver antiinflammatoriske egenskaber og også signaliseringsaktivitet, der giver proinflammatoriske egenskaber.

Sygdomme

C5a er en kraftig inflammatorisk mediator og synes at være en nøglefaktor i udviklingen af ​​patologi for mange inflammatoriske sygdomme, der involverer komplementsystemet, såsom sepsis, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, systemisk lupus erythemotosis, psoriasis. Inhibitoren af ​​C5a, der kan blokere dens virkninger, vil være nyttig i medicinske applikationer. En anden kandidat er PMX53 eller PMX205, der er meget specifik for CD88 og effektivt reducerer inflammatorisk respons. C5a er blevet identificeret som en nøglemægler for neutrofil dysfunktion i sepsis , idet antistofblokade af C5a forbedrer resultaterne i eksperimentelle modeller. Dette er også blevet vist hos mennesker, hvor C5a-medieret neutrofil dysfunktion forudsiger efterfølgende nosokomial infektion og død fra sepsis. Nylige data viser, at C5a ikke kun forringer fagocytose af neutrofiler, men også forringer fagosomal modning, hvilket inducerer en markant ændring i det neutrofile phosphoproteomiske respons på bakterielle mål. C5a-binding til C5aR1 ( CD88 ) og C5aR2 ( C5L2 ) medierer dannelsen af ​​neutrofile ekstracellulære fælder og frigivelse af cytotoksiske histoner til det ekstracellulære rum, som menes at fungere som en patogenetisk proces med akut respiratorisk nødsyndrom ( ARDS ).

Referencer

eksterne links