Fosfomycin - Fosfomycin

For ikke at forveksle med Fosmidomycin .
Fosfomycin
Strukturformel for fosfomycin
Ball-and-stick model af fosfomycin-molekylet
Kliniske data
Handelsnavne Monuril, Monurol, andre
Andre navne Phosphomycin, phosphonomycin, fosfomycin tromethamine
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a697008
Ruter for
administration		 Ved munden
ATC -kode
Lovlig status
Lovlig status
Farmakokinetiske data
Biotilgængelighed 30–37% (gennem munden, fosfomycin tromethamin ); varierer med madindtag
Proteinbinding Nil
Metabolisme Nil
Eliminering halveringstid 5,7 timer (gennemsnit)
Udskillelse Nyre og afføring, uændret
Identifikatorer
  • [( 2R , 3S ) -3-methyloxiran-2-yl] phosphonsyre
CAS -nummer
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard 100.041.315 Rediger dette på Wikidata
Kemiske og fysiske data
Formel C 3 H 7 O 4 P
Molar masse 138,059  g · mol −1
3D -model ( JSmol )
Smeltepunkt 94 ° C (201 ° F)
  • C [C@H] 1 [C@H] (O1) P (= O) (O) O
  • InChI = 1S/C3H7O4P/c1-2-3 (7-2) 8 (4,5) 6/h2-3H, 1H3, (H2,4,5,6)/t2-, 3+/m0/s1 kontrollereY
  • Nøgle: YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N kontrollereY
  (verificere)

Fosfomycin , der blandt andet sælges under mærket Berny, er et antibiotikum, der primært bruges til behandling af lavere UTI. Det er ikke indiceret til nyreinfektioner . Lejlighedsvis bruges det til prostata infektioner . Det tages generelt gennem munden.

Almindelige bivirkninger omfatter diarré, kvalme, hovedpine og vaginale gærinfektioner . Alvorlige bivirkninger kan omfatte anafylaksi og Clostridium difficile -associeret diarré . Selvom brug under graviditet ikke er fundet skadeligt, anbefales sådan brug ikke. En enkelt dosis ved amning virker sikker. Fosfomycin virker ved at forstyrre produktionen af bakteriecellevæggen .

Fosfomycin blev opdaget i 1969 og godkendt til medicinsk brug i USA i 1996. Det er på Verdenssundhedsorganisationens liste over essentielle lægemidler . Verdenssundhedsorganisationen klassificerer fosfomycin som kritisk vigtigt for humanmedicin. Det fås som en generisk medicin . Det blev oprindeligt produceret af visse typer Streptomyces , selvom det nu er fremstillet kemisk.

Medicinske anvendelser

Fosfomycin bruges til behandling af blæreinfektioner , hvor det normalt gives som en enkelt dosis gennem munden.

Oral fosfomycin anbefales ikke til børn under 12 år.

Yderligere anvendelser er blevet foreslået. Det globale problem med at fremme antimikrobiel resistens har ført til en fornyet interesse for dets anvendelse for nylig.

Fosfomycin kan bruges som en effektiv behandling af både UTI'er og komplicerede UTI'er, herunder akut pyelonefritis. Standardregimet for komplicerede UTI'er er en oral 3g dosis administreret en gang hver 48 eller 72 timer i alt 3 doser eller en 6 gram hver 8. time i 7 dage til 14 dage, når fosfomycin gives i IV -form.

Intravenøs fosfomycin bliver i stigende grad brugt til behandling af infektioner forårsaget af multiresistente bakterier , hovedsageligt som partnermedicin for at undgå forekomst af resistens og drage fordel af dets synergistiske aktivitet med flere andre antimikrobielle midler. Daglig voksen dosis varierer normalt fra 12 til 24 gram.

Bakteriel følsomhed

Fosfomycin -molekylet har en epoxid- eller oxiranring, som er meget anstrengt og dermed meget reaktiv.

Fosfomycin har bred antibakteriel aktivitet mod både grampositive og gramnegative patogener med nyttig aktivitet mod E. faecalis , E. coli og forskellige gramnegativer såsom Citrobacter og Proteus . I betragtning af en større aktivitet i et miljø med lavt pH og dominerende udskillelse i aktiv form i urinen, har fosfomycin fundet anvendelse til profylakse og behandling af UTI forårsaget af disse uropatogener. Bemærk venligst, at aktivitet mod S. saprophyticus , Klebsiella og Enterobacter er variabel og bør bekræftes ved minimumsinhiberende koncentrationstest . Aktivitet mod β-lactamase- producerende patogener med udvidet spektrum , især ESBL-producerende E. coli , er god til fremragende, fordi lægemidlet ikke påvirkes af krydsresistensproblemer. Eksisterende kliniske data understøtter brug i ukomplicerede UTI'er forårsaget af modtagelige organismer. Imidlertid bør følsomhedsbrudpunkter på 64 mg/l ikke anvendes ved systemiske infektioner.

Modstand

Udvikling af bakteriel resistens under terapi er en hyppig forekomst og gør fosfomycin uegnet til vedvarende behandling af alvorlige infektioner. Mutationer, der inaktiverer den ikke -essentielle glycerophosphat -transportør, gør bakterier resistente over for fosfomycin.

Udskrivning af fosfomycin sammen med mindst et andet aktivt lægemiddel reducerer risikoen for at udvikle bakteriel resistens. Fosfomycin virker synergistisk med mange andre antibiotika, herunder cephalosporiner, carbapenemer, daptomycin og aminoglycosider.

Enzymer, der giver resistens over for fosfomycin, er også blevet identificeret og er kodet både kromosomalt og på plasmider .

Tre beslægtede fosfomycin -resistensenzymer (kaldet FosA, FosB og FosX) er medlemmer af glyoxalase -superfamilien. Disse enzymer fungerer ved nukleofilt angreb på fosfomycins carbon 1, som åbner epoxidringen og gør stoffet ineffektivt.

Enzymerne adskiller sig ved identiteten af ​​den nukleofil, der blev anvendt i reaktionen: glutathion for FosA, bacillithiol for FosB og vand for FosX.

Generelt produceres FosA- og FosX-enzymer af gramnegative bakterier, mens FosB produceres af grampositive bakterier.

FosC bruger ATP og tilføjer en fosfatgruppe til fosfomycin, hvilket ændrer dets egenskaber og gør stoffet ineffektivt.

Bivirkninger

Lægemidlet tolereres godt og har en lav forekomst af skadelige bivirkninger.

Handlingsmekanisme

På trods af sit navn (slutter på -omycin) er Fosfomycin ikke et makrolid , men et medlem af en ny klasse af fosfoniske antibiotika. Fosfomycin er bakteriedræbende og hæmmer biogenese af bakterieceller ved at inaktivere enzymet UDP- N- acetylglucosamin-3-enolpyruvyltransferase , også kendt som MurA. Dette enzym katalyserer det engagerede trin i peptidoglycan biosyntese, nemlig ligering af phosphoenolpyruvat (PEP) til 3'-hydroxylgruppen af UDP- N- acetylglucosamin . Denne pyruvat -del tilvejebringer den linker, der bygger bro mellem glycan- og peptiddelen af ​​peptidoglycan. Fosfomycin er en PEP -analog, der hæmmer MurA ved at alkylere en cysteinrest på et aktivt sted (Cys 115 i Escherichia coli -enzymet).

Fosfomycin kommer ind i bakteriecellen gennem glycerophosphattransportøren.

Historie

Fosfomycin (oprindeligt kendt som phosphonomycin) blev opdaget i en fælles indsats fra Merck og Co. og Spaniens Compañía Española de Penicilina y Antibióticos (CEPA). Det blev først isoleret ved screening af bouillonkulturer af Streptomyces fradiae isoleret fra jordprøver for evnen til at forårsage dannelse af sfæroplaster af voksende bakterier. Opdagelsen blev beskrevet i en række papirer, der blev offentliggjort i 1969. CEPA begyndte at producere fosfomycin i industriel skala i 1971 på sit Aranjuez -anlæg.

Fremstille

Den komplette fosfomycin biosyntetiske genklynge fra Streptomyces fradiae er blevet klonet og sekventeret, og den heterologe produktion af fosfomycin i S. lividans er opnået af Ryan Woodyer fra Huimin Zhao og Wilfred van der Donk forskergrupper.

Storskala produktion af fosfomycin opnås ved at lave et epoxid af cis-propenylphosphonsyre til opnåelse af racemisk blanding fosfomycin.

Referencer

eksterne links