Glycin encephalopati - Glycine encephalopathy

Glycin-encefalopati (ikke-ketotisk hyperglycinæmi)
Andre navne	Ikke-ketotisk hyperglycinæmi eller NKH
Glycin
Specialitet	Neurologi , medicinsk genetik , endokrinologi

Glycin -encefalopati er en sjælden autosomal recessiv lidelse af glycinmetabolisme . Efter phenylketonuri er glycin -encefalopati den næsthyppigste forstyrrelse af aminosyremetabolisme . Sygdommen er forårsaget af defekter i glycin -spaltningssystemet , et enzym, der er ansvarligt for glycin -katabolisme. Der er flere former for sygdommen med varierende sværhedsgrad af symptomer og tidspunktet for debut. Symptomerne er udelukkende neurologiske, og klinisk er denne lidelse karakteriseret ved unormalt høje niveauer af aminosyren glycin i kropsvæsker og væv, især cerebrospinalvæsken .

Glycin -encefalopati omtales undertiden som "nonketotic hyperglycinemia" (NKH), som en henvisning til de biokemiske fund, der ses hos patienter med lidelsen, og for at skelne den fra de lidelser, der forårsager "ketotisk hyperglycinæmi" (ses i propioninsyreæmi og flere andre arvelige metaboliske lidelser). For at undgå forvirring bruges udtrykket "glycin encephalopati" ofte, da dette udtryk mere præcist beskriver de kliniske symptomer på lidelsen.

tegn og symptomer

Det viser sig typisk som en alvorlig encefalopati med myokloniske anfald, er hurtigt progressiv og resulterer til sidst i åndedrætsstop. Standardevaluering for medfødte stofskiftefejl og andre årsager til denne præsentation afslører ikke nogen abnormitet (ingen acidose, ingen hypoglykæmi eller hyperammonæmi og intet andet organ påvirket). Udtalte og vedvarende hikke hos et encephalopatisk spædbarn er blevet beskrevet som en typisk observation ved ikke-ketotisk hyperglykæmi.

Genetik

Glycin -encefalopati (nonketotisk hyperglycinæmi) har et autosomalt recessivt arvsmønster.

Glycin -encefalopati har en anslået forekomst på 1 ud af 60.000, hvilket gør den til den næsthyppigste forstyrrelse i aminosyremetabolisme efter phenylketonuri . Det er forårsaget af en defekt i glycin -spaltningssystemet (GCS), som består af fire proteinunderenheder. Hver af disse fire underenheder er kodet af et separat gen . Defekter i tre af disse fire gener er blevet forbundet med glycin -encefalopati.

Der er en fjerde enhed i komplekset, dihydrolipoamid -dehydrogenase eller GCSL . Imidlertid har der indtil nu ikke været fundet mutationer i GCSL forbundet med glycin -encefalopati.

En lille procentdel af de berørte personer har ikke påviselige mutationer i nogen af ​​de tre gener (angivet ovenfor), der typisk er forbundet med sygdommen. De viser imidlertid stadig defekt glycin-spaltning enzymatisk aktivitet. Det menes, at disse patienter kan have mutationer i generne, der koder for en af kofaktorerne forbundet med GCS -komplekset.

Defekter i GCS -proteinerne kan forhindre, at komplekset fungerer korrekt eller kan forhindre, at GCS -komplekset dannes helt. Når komplekset ikke er i stand til at metabolisere glycin ordentligt, får dette overskydende glycin til at bygge op til toksiske niveauer i kroppens organer og væv. Skader forårsaget af forhøjede niveauer af glycin i hjernen og cerebrospinalvæske er ansvarlige for de karakteristiske anfald, vejrtrækningsbesvær, bevægelsesforstyrrelser og intellektuelle handicap .

Denne lidelse er nedarvet i et autosomalt recessivt mønster. Udtrykket "autosomalt" betyder, at genet forbundet med lidelsen er placeret på et autosom . I et autosomalt recessivt arvsmønster kræves to defekte kopier af genet (en arvet fra hver forælder), for at et barn kan blive født med lidelsen. Derfor har hver forælder til et individ med en autosomal recessiv lidelse mindst en defekt kopi af genet. Med autosomale recessive lidelser betragtes personer med kun én kopi af et defekt gen ( heterozygoter ) som " bærere " for lidelsen. Bærere viser normalt ikke tegn eller symptomer på lidelsen.

Patofysiologi

Glycin er den enkleste aminosyre, uden stereoisomerer . Det kan fungere som en neurotransmitter i hjernen, fungere som en hæmmer i rygmarven og hjernestammen, mens det har excitatoriske virkninger i hjernebarken. Glycin metaboliseres til endelige slutprodukter af ammoniak og kuldioxid gennem glycin -spaltningssystemet (GCS), et enzymkompleks, der består af fire proteinunderenheder. Defekter i disse underenheder kan forårsage glycin encephalopati, selvom nogle årsager til sygdommen stadig er ukendte. Normalt viser GCS sin højeste enzymatiske aktivitet i lever, hjerne og placentavæv. En af dens hovedfunktioner er at opretholde normale glycinniveauer i hjernen. Defekter i GCS forårsager en stigning i glycinkoncentrationen i blodplasma og cerebrospinalvæske . Den nøjagtige patofysiologi af lidelsen er ikke kendt, men det anses for sandsynligt, at ophobning af glycin i hjernen er ansvarlig for symptomerne.

Alle former for glycin -encefalopati viser forhøjede niveauer af glycin i plasmaet såvel som i cerebral spinalvæske (CSF). Glycinkoncentrationer i CSF hos berørte patienter er typisk mere markant forhøjede end i plasma, hvilket fører til en tilsvarende forhøjelse af forholdet mellem glycinkoncentrationer i cerebral spinalvæske og plasmaet. Dette forhold kan også være lidt forhøjet hos patienter, der får valproinsyre .

Glycin encephalopati (nonketotisk hyperglycinæmi eller NKH) bør ikke forveksles med andre metaboliske lidelser, der kan forårsage forhøjede glycinniveauer. For eksempel kan visse nedarvede 'organiske acidurier' (alias ' organiske acidemier ') producere forhøjet glycin i plasma og urin, selvom disse lidelser ikke skyldes defekter i glycin -spaltningssystemet, og de ledsages typisk ikke af tilsvarende forhøjelser af glycin i cerebrospinalvæske (CSF). Glycin encephalopati er unik i det faktum, at niveauer af glycin er uforholdsmæssigt høje i CSF (ud over forhøjelser i blod og urin), hvorimod CSF-glycin-niveauer er normale eller næsten normale hos patienter med arvelige organiske acidurier.

Glycinmetabolisme

Glycin metaboliseres i kroppens celler til slutprodukter af kuldioxid og ammoniak . Den glycin spaltningssystemet , som er ansvarlig for glycin metabolisme i mitokondrierne består af fire proteinunderenheder, P-protein, H-protein, T-protein og L-protein.

Diagnose

Klassifikation

Der er flere forskellige former for glycin -encefalopati, som kan skelnes ved begyndelsesalderen, samt symptomernes typer og sværhedsgrad. Alle former for glycin -encefalopati har kun neurologiske symptomer, herunder intellektuel funktionsnedsættelse ( IQ -score under 20 er almindelige), hypotoni , apneiske anfald og hjernedeformationer.

Med den klassiske eller nyfødte præsentation af glycin -encefalopati fødes spædbarnet efter en umærkelig graviditet, men præsenterer med sløvhed , hypotoni , apneiske anfald og myokloniske ryk , som kan udvikle sig til apnø, der kræver kunstig ventilation, og ofte død. Apneiske patienter kan genvinde spontan åndedræt i deres anden til tredje uge af livet. Efter genopretning fra den indledende episode har patienter uhåndterlige anfald og dybtgående intellektuelle handicap, der stadig er forsinket i udviklingen. Nogle mødre kommenterer retrospektivt, at de har bemærket føtale rytmiske "hikke" -episoder under graviditeten, hvilket sandsynligvis afspejler anfaldsepisoder i livmoderen. Patienter med den infantile form for glycin -encefalopati viser ikke sløvhed og koma i den nyfødte periode, men har ofte en hypotoni. De har ofte anfald, som kan variere i sværhedsgrad og lydhørhed over for behandling, og de er typisk forsinket udviklingsmæssigt. Glycin -encefalopati kan også præsentere sig som en mildere form med episodiske anfald, ataksi , bevægelsesforstyrrelser og blikparese under febersygdom . Disse patienter er også udviklingsmæssigt forsinket i varierende grad. I den senere begyndelsesform har patienter typisk normal intellektuel funktion, men er til stede med spastisk diplegi og optisk atrofi . Den milde form for lidelsen svarer til stærkt reduceret, men ikke helt fraværende GCS -aktivitet.

Forbigående neonatal hyperglycinæmi er blevet beskrevet i et meget lille antal tilfælde. I første omgang præsenterer disse patienter de samme symptomer og laboratorieresultater, som ses i den klassiske præsentation. Imidlertid normaliserer glycinniveauerne i plasma og cerebrospinalvæske normalt inden for otte uger, og i fem af seks tilfælde blev der ikke påvist neurologiske problemer ved opfølgningstider op til tretten år. En enkelt patient var stærkt retarderet efter ni måneder. Den formodede årsag til forbigående neonatal hyperglicinæmi tilskrives lav aktivitet af glycin -spaltningssystemet i den umodne hjerne og lever hos det nyfødte.

Behandling

En behandling af natriumbenzoat , der binder sig til glycin og danner hippurat , og dextromethorphan , som svagt hæmmer de N-methyl-D-aspartatreceptorer, som glycin virker på, har vist sig at forbedre resultaterne i udvalgte tilfælde, hvor lidelsen er til stede i svækket form .

Prognose

Prognosen er meget dårlig. To undersøgelser rapporterede typisk dødsfaldsalder i spædbarns- eller tidlig barndom, hvor den første rapporterede en median dødsalder på 2,6 for drenge og mindre end 1 måned for piger.

Forskning

Respons på behandlingen er variabel, og det langsigtede og funktionelle resultat er ukendt. For at danne grundlag for at forbedre forståelsen af ​​epidemiologien, genotype/fænotypekorrelation og udfald af disse sygdomme deres indvirkning på patienters livskvalitet og for at evaluere diagnostiske og terapeutiske strategier blev der oprettet et patientregister af den ikke -kommercielle internationale arbejdsgruppe om Neurotransmitter -relaterede lidelser (iNTD).

Se også

• Liste over aminosyremetabolismeforstyrrelser
• medfødte stofskiftefejl

Referencer

eksterne links