Heparin-induceret trombocytopeni - Heparin-induced thrombocytopenia

Heparin-induceret trombocytopeni
En skematisk tegning af blodpladefaktor 4, som når den er bundet til heparin fører til et immunrespons i HIT
Specialitet	Hæmatologi

Heparin-induceret trombocytopeni ( HIT ) er udviklingen af trombocytopeni (et lavt antal blodplader ) på grund af administrationen af ​​forskellige former for heparin , et antikoagulantia . HIT disponerer for trombose (den unormale dannelse af blodpropper inde i et blodkar ), fordi blodplader frigiver mikropartikler, der aktiverer thrombin , hvilket fører til trombose. Når trombose identificeres, kaldes tilstanden heparin-induceret trombocytopeni og trombose ( HITT ). HIT er forårsaget af dannelsen af ​​unormale antistoffer, der aktiverer blodplader. Hvis nogen, der får heparin, udvikler ny eller forværret trombose, eller hvis antallet af blodplader falder, kan HIT bekræftes med specifikke blodprøver .

Behandlingen af ​​HIT kræver stop af heparinbehandling og både beskyttelse mod trombose og valg af et middel, der ikke reducerer blodpladetallet yderligere. Flere alternativer er tilgængelige til dette formål; hovedsageligt anvendt er danaparoid , fondaparinux , argatroban og bivalirudin .

Mens heparin blev opdaget i 1930'erne, blev HIT ikke rapporteret før i 1960'erne.

tegn og symptomer

Heparin kan anvendes til både forebyggelse og behandling af trombose. Den findes i to hovedformer: en "ikke-fraktioneret" form, der kan injiceres under huden (subkutant) eller gennem en intravenøs infusion og en "lavmolekylær vægt" -form, der generelt gives subkutant. Almindeligt anvendte hepariner med lav molekylvægt er enoxaparin , dalteparin , nadroparin og tinzaparin .

I HIT falder blodpladetallet i blodet under det normale interval, en tilstand kaldet trombocytopeni . Imidlertid er det generelt ikke lavt nok til at føre til en øget risiko for blødning. De fleste mennesker med HIT oplever derfor ingen symptomer. Typisk falder blodpladeantallet 5-14 dage efter, at heparin først er givet; hvis nogen har fået heparin i de foregående tre måneder, kan faldet i antallet af blodplader forekomme hurtigere, nogle gange inden for en dag.

Det mest almindelige symptom på HIT er forstørrelse eller forlængelse af en tidligere diagnosticeret blodprop eller udvikling af en ny blodprop andetsteds i kroppen. Dette kan antage form af blodpropper i arterier eller vener og forårsager henholdsvis arteriel eller venøs trombose. Eksempler på arteriel trombose er slagtilfælde , hjerteinfarkt ("hjerteanfald") og akut beniskæmi . Venøs trombose kan forekomme i ben eller arm i form af dyb venetrombose (DVT) og i lungen i form af lungeemboli (PE); sidstnævnte stammer normalt fra benet, men migrerer til lungen.

Hos dem, der modtager heparin gennem en intravenøs infusion, kan der forekomme et kompleks af symptomer ("systemisk reaktion"), når infusionen startes. Disse inkluderer feber , kulderystelser , højt blodtryk , hurtig puls , åndenød og brystsmerter . Dette sker hos omkring en fjerdedel af mennesker med HIT. Andre kan udvikle et hududslæt bestående af røde pletter .

Mekanisme

Indgivelse af heparin kan forårsage udvikling af HIT-antistoffer, hvilket tyder på, at heparin kan virke som en hapten og således kan målrettes af immunsystemet . I HIT danner immunsystemet antistoffer mod heparin, når det er bundet til et protein kaldet blodpladefaktor 4 (PF4). Disse antistoffer er normalt af IgG- klassen, og deres udvikling tager normalt ca. 5 dage. De, der har været udsat for heparin i de sidste par måneder, kan dog stadig have cirkulerende IgG, da antistoffer af IgG-typen generelt fortsat produceres, selv når deres udfældende middel er fjernet. Dette svarer til immunitet mod visse mikroorganismer med den forskel, at HIT-antistoffet ikke varer mere end tre måneder. HIT-antistoffer er blevet fundet hos personer med trombocytopeni og trombose, som ikke tidligere havde været udsat for heparin, men størstedelen findes hos mennesker, der får heparin.

IgG-antistofferne danner et kompleks med heparin og PF4 i blodbanen. Antistoffets hale binder derefter til FcyIIa-receptoren , et protein på blodpladens overflade. Dette resulterer i blodpladeaktivering og dannelse af blodplademikropartikler, som initierer dannelsen af ​​blodpropper; blodpladetallet falder som et resultat, hvilket fører til trombocytopeni. Derudover fjerner det retikuloendoteliale system (for det meste milten) de antistofovertrukne blodplader, hvilket yderligere bidrager til trombocytopeni.

Dannelse af PF4-heparin-antistoffer er almindelig hos mennesker, der får heparin, men kun en del af disse udvikler trombocytopeni eller trombose. Dette er blevet omtalt som et "isbjerge fænomen".

Diagnose

HIT kan mistænkes, hvis blodprøver viser et faldende antal blodplader hos en person, der får heparin, selvom heparinet allerede er afbrudt. Professionelle retningslinjer anbefaler, at personer, der får heparin, har et komplet blodtal (som inkluderer blodpladetal) regelmæssigt, mens de får heparin .

Imidlertid viser sig ikke alle mennesker med et faldende antal blodplader, mens de modtager heparin, at have HIT. Tidspunktet, sværhedsgraden af ​​trombocytopeni, forekomsten af ​​ny trombose og tilstedeværelsen af ​​alternative forklaringer, bestemmer alle sandsynligheden for, at HIT er til stede. En almindeligt anvendt score til at forudsige sandsynligheden for HIT er "4 Ts" -scoren, der blev introduceret i 2003. En score på 0–8 point genereres; hvis scoren er 0–3, er HIT usandsynligt. En score på 4–5 indikerer mellemliggende sandsynlighed, mens en score på 6-8 gør det meget sandsynligt. Dem med en høj score kan være nødvendigt at blive behandlet med et alternativt lægemiddel, mens der udføres mere følsomme og specifikke test for HIT, mens de med en lav score sikkert kan fortsætte med at modtage heparin, da sandsynligheden for at de har HIT er ekstremt lav. I en analyse af pålideligheden af ​​4T-score havde en lav score en negativ forudsigelsesværdi på 0,998, mens en mellemliggende score havde en positiv forudsigelsesværdi på 0,14 og en høj score en positiv forudsigelsesværdi på 0,64; mellemliggende og høje score berettiger derfor til yderligere undersøgelse.

Den første screeningstest hos nogen, der mistænkes for at have HIT, sigter mod at detektere antistoffer mod heparin-PF4-komplekser. Dette kan være ved en laboratorietest af den enzymbundne immunosorbentanalysetype . Denne ELISA-test detekterer imidlertid alle cirkulerende antistoffer, der binder heparin-PF4-komplekser, og kan også fejlagtigt identificere antistoffer, der ikke forårsager HIT. Derfor testes de med en positiv ELISA yderligere med et funktionelt assay. Denne test bruger blodplader og serum fra patienten; blodpladerne vaskes og blandes med serum og heparin. Prøven testes derefter for frigivelse af serotonin , en markør for blodpladeaktivering. Hvis dette serotoninfrigivelsesassay (SRA) viser høj serotoninfrigivelse, bekræftes diagnosen HIT. SRA-testen er vanskelig at udføre og udføres normalt kun i regionale laboratorier.

Hvis nogen er blevet diagnosticeret med HIT, anbefaler nogle rutinemæssig Doppler-sonografi af benårene for at identificere dybe venetromboser, da dette er meget almindeligt i HIT.

Behandling

Molekylær struktur af argatroban, en direkte thrombininhibitor anvendt som et alternativ til heparin i HIT

I betragtning af det faktum, at HIT disponerer stærkt for nye episoder af trombose, er det simpelthen ikke tilstrækkeligt at afbryde heparinadministrationen. Generelt er der behov for et alternativt antikoaguleringsmiddel for at undertrykke den trombotiske tendens, mens dannelsen af ​​antistoffer stopper, og antallet af blodplader genopretter. For at gøre tingene mere komplicerede bør den anden mest almindelige antikoagulant, warfarin , ikke anvendes i HIT, før antallet af blodplader er mindst 150 x ¹⁰⁹ / L, fordi der findes en meget høj risiko for warfarinnekrose hos mennesker med HIT, der har lav blodpladetællinger. Warfarinnekrose er udviklingen af ​​hudkoldbrand hos dem, der får warfarin eller en lignende vitamin K-hæmmer . Hvis patienten fik warfarin på tidspunktet HIT diagnosticeres, er aktiviteten af warfarin vendes med vitamin K . Transfusion af blodplader frarådes, da en teoretisk risiko indikerer, at dette kan forværre risikoen for trombose; blodpladeantallet er sjældent lavt nok til at være hovedårsagen til signifikant blødning.

Forskellige nonheparin-midler anvendes som alternativer til heparinbehandling for at tilvejebringe antikoagulation hos dem med stærkt mistænkt eller bevist HIT: danaparoid , fondaparinux , bivalirudin og argatroban . Ikke alle agenter er tilgængelige i alle lande, og ikke alle er godkendt til denne specifikke anvendelse. For eksempel er argatroban først for nylig licenseret i Storbritannien, og danaparoid er ikke tilgængelig i USA. Fondaparinux, en faktor Xa-hæmmer, bruges ofte fra mærket til HIT-behandling i USA.

Ifølge en systematisk gennemgang viste personer med HIT, der blev behandlet med lepirudin , en relativ risikoreduktion af det kliniske resultat (død, amputation osv.) Til at være 0,52 og 0,42 sammenlignet med patientkontroller. Derudover viste personer, der blev behandlet med argatroban for HIT, en relativ risikoreduktion af de ovennævnte kliniske resultater til 0,20 og 0,18. Produktionen af ​​Lepirudin stoppede den 31. maj 2012.

Epidemiologi

Op til 8% af patienterne, der får heparin, risikerer at udvikle HIT-antistoffer, men kun 1-5% på heparin vil udvikle sig til at udvikle HIT med trombocytopeni, og derefter kan en tredjedel af dem lide af arteriel og / eller venøs trombose. Efter vaskulær kirurgi udviklede 34% af patienterne, der fik heparin, HIT-antistoffer uden kliniske symptomer. Det nøjagtige antal tilfælde af HIT i den almindelige befolkning er ukendt. Det, der vides, er, at kvinder, der får heparin efter en nylig kirurgisk procedure, især kardiotorakskirurgi , har en højere risiko, mens risikoen er meget lav hos kvinder lige før og efter fødslen. Nogle undersøgelser har vist, at HIT er mindre almindelig hos dem, der får heparin med lav molekylvægt.

Historie

Mens heparin blev introduceret til klinisk brug i slutningen af ​​1930'erne, blev ny trombose hos mennesker behandlet med heparin ikke beskrevet før i 1957, hvor vaskulære kirurger rapporterede foreningen. Den kendsgerning, at dette fænomen opstod sammen med trombocytopeni, blev rapporteret i 1969; inden dette tidspunkt blev blodpladetællinger ikke rutinemæssigt udført. En rapport fra 1973 etablerede HIT som en diagnose samt antydede, at dens egenskaber var resultatet af en immunproces.

Oprindeligt eksisterede forskellige teorier om den nøjagtige årsag til de lave blodplader i HIT. Gradvist akkumulerede beviser om den nøjagtige underliggende mekanisme. I 1984–1986 udviklede John G. Kelton og kolleger ved McMaster University Medical School laboratorietest, der kunne bruges til at bekræfte eller ekskludere heparin-induceret trombocytopeni.

Behandlingen var oprindeligt begrænset til aspirin og warfarin, men i 1990'erne blev der introduceret et antal stoffer, der kunne give antikoagulation uden risiko for tilbagevendende HIT. Ældre terminologi skelner mellem to former for heparin-induceret trombocytopeni: type 1 (mildt, ikke-immunmedieret og selvbegrænsende fald i blodpladetal) og type 2, formen beskrevet ovenfor. I øjeblikket anvendes udtrykket HIT uden en modifikator til at beskrive den immunmedierede svære form.

I 2021 blev en tilstand, der lignede HIT men uden heparineksponering, beskrevet for at forklare usædvanlige emboliske og trombotiske hændelser efter vaccinationen efter Oxford-AstraZeneca COVID-19 vaccinen . Det er en sjælden bivirkning (1: 1 million til 1: 100.000), der skyldes COVID-19-vacciner (især adenovirale vektorvacciner). Dette er også kendt som trombose med trombocytopeni syndrom eller TTS.

Referencer

eksterne links