Phosphatidylinositol 4,5 -bisphosphat - Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate

"PIP2" omdirigerer her. For anden anvendelse, se PIP2 (disambiguation) .
Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphat
Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat.svg
Navne
IUPAC navn
1,2-Diacyl- sn- glycero-3-phospho- (1-D- myo- inositol 4,5-bisphosphat)
Identifikatorer
3D -model ( JSmol )
ChemSpider
  • InChI = 1S/C47H85O19P3/c1-3-5-7-9-11-13-15-17-19-20-22-24-26-28-30-32-34-36-41 (49) 63- 39 (37-61-40 (48) 35-33-31-29-27-25-23-21-18-16-14-12-10-8-6-4-2) 38-62-69 ( 59,60) 66-45-42 (50) 43 (51) 46 (64-67 (53,54) 55) 47 (44 (45) 52) 65-68 (56,57) 58/t11,13, 17,19,22,24,28,30,39,42-47,50-52H, 3-10,12,14-16,18,20-21,23,25-27,29,31-38H2, 1-2H3, (H, 59,60) (H2,53,54,55) (H2,56,57,58)/p-5/b13-11-, 19-17-, 24-22-, 30 -28-/t39?, 42-, 43+, 44+, 45-, 46-, 47-/m1/s1 ☒N
    Nøgle: CNWINRVXAYPOMW-WJUYXORRSA-I ☒N
  • InChI = 1/C47H85O19P3/c1-3-5-7-9-11-13-15-17-19-20-22-24-26-28-30-32-34-36-41 (49) 63- 39 (37-61-40 (48) 35-33-31-29-27-25-23-21-18-16-14-12-10-8-6-4-2) 38-62-69 ( 59,60) 66-45-42 (50) 43 (51) 46 (64-67 (53,54) 55) 47 (44 (45) 52) 65-68 (56,57) 58/t11,13, 17,19,22,24,28,30,39,42-47,50-52H, 3-10,12,14-16,18,20-21,23,25-27,29,31-38H2, 1-2H3, (H, 59,60) (H2,53,54,55) (H2,56,57,58)/p-5/b13-11-, 19-17-, 24-22-, 30 -28-/t39?, 42-, 43+, 44+, 45-, 46-, 47-/m1/s1
    Nøgle: CNWINRVXAYPOMW-XHXVUCGABS
  • O = P ([O-]) ([O-]) O [C @@ H] 1 [C @@ H] (O) [C@H] (OP ([O-]) (= O) OCC (COC (= O) CCCCCCCCCCCCCCCCC) OC (= O) CCC/C = C \ C/C = C \ C/C = C \ C/C = C \ CCCCC) [C@H] (O) [C@ H] (O) [C@H] 1OP ([O-]) ([O-]) = O
Ejendomme
C 47 H 80 O 19 P 3
Molar masse 1042,05 g/mol
Medmindre andet er angivet, angives data for materialer i deres standardtilstand (ved 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒N kontrollere  ( hvad er   ?) kontrollereY☒N
Infobox referencer

Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphat eller Ptdlns (4,5) P 2 , også kendt simpelthen som PIP 2 eller PI (4,5) P 2 , er en mindre phospholipid bestanddel af cellemembraner. PtdIns (4,5) P 2 er beriget ved plasmamembranen, hvor det er et substrat for en række vigtige signalproteiner.

PIP 2 er dannet primært af type I phosphatidylinositol 4-phosphat 5-kinaser fra PI (4) P . I metazoans, PIP 2 kan også dannes ved type II phosphatidylinositol 5-phosphat 4-kinaser fra PI (5) P .

De fedtsyrer af PIP 2 er variable i forskellige arter og væv, men de mest almindelige fedtsyrer er stearinsyre i stilling 1 og arachidonsyre i 2.

Signalveje

PIP 2 er en del af mange cellulære signalveje, herunder PIP 2 -cyklus , PI3K -signalering og PI5P -metabolisme. For nylig er det blevet fundet i kernen med ukendt funktion.

Funktioner

Cytoskelet -dynamik nær membraner

PIP 2 regulerer organisationen, polymerisationen og forgreningen af ​​trådaktin (F-actin) via direkte binding til F-actin-regulatoriske proteiner.

Endocytose og exocytose

Det første bevis, der angav phosphoinositider (PI'er) (især PI (4,5) P2), er vigtigt under eksocytoseprocessen var i 1990. Emberhard et al. fandt ud af, at anvendelsen af ​​PI-specifik phospholipase C i digitonin-permeabiliserede chromaffinceller reducerede PI-niveauer og hæmmede calcium-udløst eksocytose. Denne exocytoseinhibering var præference for et ATP-afhængigt trin, hvilket indikerer, at PI-funktion var påkrævet for sekretion. Senere undersøgelser identificerede associerede proteiner nødvendige på dette trin, såsom phosphatidylinositol-overførselsprotein og phosphoinositol-4-monophosphatase 5 kinase type Iy (PIPKγ), som medierer PI (4,5) P2-restaurering i permeabel celleinkubation på en ATP-afhængig måde . I disse senere undersøgelser inhiberede PI (4,5) P2 -specifikke antistoffer stærkt exocytose og gav dermed direkte bevis for, at PI (4,5) P2 spiller en afgørende rolle under LDCV (Large dense core vesicle) exocytoseprocessen.

Gennem brug af PI-specifik kinase/phosphatase identifikation og PI antistof/lægemiddel/blocker opdagelse blev PI's rolle (især PI (4,5) P2) i sekretionsregulering grundigt undersøgt. Undersøgelser, der anvender PHPLCδ1-domæneoverekspression (fungerer som PI (4,5) P2-buffer eller blokering), PIPKIγ-knockout i chromaffincelle og i centralnervesystemet, PIPKIγ-knockdown i betacellelinjer og overekspression af membran-tethered inositol 5 -phosphatase -domæne for synaptojanin 1, alle foreslåede vesikelsekretioner (synaptisk vesikel og LDCV) blev alvorligt svækket efter PI (4,5) P2 -udtømning eller blokering. Desuden viste nogle undersøgelser en forringet/reduceret RRP for disse vesikler, selvom det forankrede vesikelnummer ikke blev ændret efter PI (4,5) P2-udtømning, hvilket indikerer en defekt på et pre-fusionstadium (primingstadium). Opfølgende undersøgelser viste, at PI (4,5) P2-interaktioner med CAPS, Munc13 og synaptotagmin1 sandsynligvis vil spille en rolle i denne PI (4,5) P2-afhængige primingdefekt.

IP 3 /DAG -vej

PIP 2 fungerer som et mellemprodukt i IP 3 / DAG-vejen , som indledes af ligander der binder til G-protein-koblede receptorer der aktiverer G q alpha-underenheden . PtdIns (4,5) P 2 er et substrat til hydrolyse af phospholipase C (PLC), et membranbundet enzym aktiveret gennem proteinreceptorer, såsom α1 adrenerge receptorer . PIP 2 regulerer funktionen af ​​mange membranproteiner og ionkanaler, såsom M-kanalen . Produkterne fra PLC katalysering af PIP 2 er inositol 1,4,5-trisphosphat (Ins P 3 , IP 3 ) og diacylglycerol (DAG), som begge fungerer som sekundære budbringere . I denne kaskade forbliver DAG på cellemembranen og aktiverer signalkaskaden ved at aktivere proteinkinase C (PKC). PKC aktiverer igen andre cytosoliske proteiner ved at phosphorylere dem. Effekten af ​​PKC kunne vendes af fosfataser. IP 3 kommer ind i cytoplasmaet og aktiverer IP 3 -receptorer på det glatte endoplasmatiske retikulum (ER), som åbner calciumkanaler på det glatte ER, hvilket muliggør mobilisering af calciumioner gennem specifikke Ca 2+ kanaler ind i cytosolen. Calcium deltager i kaskaden ved at aktivere andre proteiner.

Docking af phospholipider

Yderligere oplysninger: phosphatidylinositol (3,4,5) -trisphosphat

Klasse I PI 3-kinaser phosphorylerer PtdIns (4,5) P 2 danner phosphatidylinositol (3,4,5) -trisphosphat (PtdIns (3,4,5) P 3 ) og PtdIns (4,5) P 2 kan omdannes fra PtdIns4P. PtdIns4P, PtdIns (3,4,5) P 3 og PtdIns (4,5) P 2 fungerer ikke kun som substrater for enzymer, men fungerer også som dokkingphospholipider, der binder specifikke domæner, der fremmer rekruttering af proteiner til plasmamembranen og efterfølgende aktivering af signalkaskader.

Kaliumkanaler

Indadrettede kaliumkanaler har vist sig at kræve docking af PIP 2 til kanalaktivitet.

G-proteinkoblede receptorer

PtdIns (4,5) P 2 har vist sig at stabilisere de aktive tilstande for klasse A G-proteinkoblede receptorer (GPCR'er) via direkte binding og forbedre deres selektivitet over for visse G-proteiner.

G-proteinkoblede receptorkinaser

PIP 2 har vist sig at rekruttere G-proteinkoblet receptorkinase 2 (GRK2) til membranen ved binding til den store lap af GRK2. Dette stabiliserer GRK2 og orienterer det også på en måde, der muliggør mere effektiv fosforylering af beta -adrenerge receptoren , en type GPCR.

Regulering

PIP 2 er reguleret af mange forskellige komponenter. En ny hypotese er, at PIP 2 -koncentrationen opretholdes lokalt. Nogle af de faktorer, der er involveret i PIP 2 -reguleringen, er:

  • Lipidkinaser , Lipidphosphatase
  • Lipidoverførselsproteiner
  • Vækstfaktorer , små GTPaser
  • Cellevedhæftning
  • Celle-celle interaktion
  • Ændring i cellevolumen
  • Celledifferentieringstilstand
  • Cellestress

Referencer

  1. ^ Strachan T, Læs AP (1999). Leptospira. I: Human Molecular Genetics (2. udgave). Wiley-Liss. ISBN 0-471-33061-2. (via NCBI Bogreol) .
  2. ^ Rameh, LE; Tolias, K; Duckworth, BC; Cantley, LC (nov 1997). "En ny vej til syntese af phosphatydilinositol-4,5-bisphosphat". Natur . 390 (6656): 192–6. doi : 10.1038/36621 . PMID  9367159 . S2CID  4403301 .
  3. ^ Tanaka T, Iwawaki D, Sakamoto M, Takai Y, Morishige J, Murakami K, Satouchi K (april 2003). "Mekanismer for akkumulering af arachidonat i phosphatidylinositol i gulhale. En sammenlignende undersøgelse af acyleringssystemer af phospholipider hos rotter og fiskearterne Seriola quinqueradiata" . Eur J Biochem . 270 (7): 1466–73. doi : 10.1046/j.1432-1033.2003.03512.x . PMID  12654002 .
  4. ^ Bulley SJ, Clarke JH, Droubi A, Giudici ML, Irvine RF (2015). "Undersøgelse af phosphatidylinositol 5-phosphat 4-kinasefunktion" . Adv Biol Regul . 57 : 193–202. doi : 10.1016/j.jbior.2014.09.007 . PMC  4359101 . PMID  25311266 .
  5. ^ Lewis AE, Sommer L, Arntzen MØ, Strahm Y, Morrice NA, Divecha N, D'Santos CS (2011). "Identifikation af nukleare phosphatidylinositol 4,5-bisphosphat-interagerende proteiner ved neomycinekstraktion" . Mol Cell Proteomics . 10 (2): M110.003376. doi : 10.1074/mcp.M110.003376 . PMC  3033679 . PMID  21048195 .
  6. ^ Sun, Hui; Yamamoto, Masaya; Mejillano, Marisan; Yin, Helen (19. november 1999). "Gelsolin, et multifunktionelt aktinregulerende protein" . Journal of Biological Chemistry . 274 (47): 33179–82. doi : 10.1074/jbc.274.47.33179 . PMID  10559185 .
  7. ^ Eberhard, David A, et al. (1990). "Bevis for, at inositolfosfolipiderne er nødvendige for eksocytose. Tab af inositolfosfolipider og hæmning af sekretion i permeabiliserede celler forårsaget af en bakteriel phospholipase C og fjernelse af ATP" . Biokemisk Journal . 268 (1): 15–25. doi : 10.1042/bj2680015 . PMC 1131385 . PMID 2160809 .   
  8. ^ Hay, Jesse C, Thomas M (1993). "Phosphatidylinositol-overførselsprotein påkrævet til ATP-afhængig priming af Ca2+-aktiveret sekretion". Natur . 366 (6455): 572–575. doi : 10.1038/366572a0 . PMID 8255295 . S2CID 4348488 .   
  9. ^ Hay, Jesse C, et al. (1995). "ATP-afhængig inositidphosphorylering påkrævet til Ca2positiv aktiveret sekretion". Natur . 374 (6518): 173–177. doi : 10.1038/374173a0 . PMID 7877690 . S2CID 4365980 .   
  10. ^ Holz RW, et al. (2000). "Et pleckstrin-homologidomæne specifikt for phosphatidylinositol 4, 5-bisphosphat (PtdIns-4, 5-P2) og fusioneret til grønt fluorescerende protein identificerer plasmamembranen PtdIns-4, 5-P2 som værende vigtig ved exocytose" . J. Biol. Chem . 275 (23): 17878–17885. doi : 10.1074/jbc.M000925200 . PMID 10747966 .  
  11. ^ a b c Gong LW, et al. (2005). "Phosphatidylinositolphosphatkinase type Iy regulerer dynamikken i vesikelfusion af store kerner" . PNAS . 102 (14): 5204–5209. doi : 10.1073/pnas.0501412102 . PMC 555604 . PMID 15793002 .   
  12. ^ a b Di Paolo G, et al. (2004). "Nedsat PtdIns (4, 5) P2 -syntese i nerveterminaler producerer defekter i synaptisk vesikeltrafik". Natur . 431 (7007): 415–422. doi : 10.1038/nature02896 . PMID 15386003 . S2CID 4333681 .   
  13. ^ Waselle L, et al. (2005). "Rollen af ​​phosphoinositidsignalering i kontrollen af ​​insulin -exocytose" . Molekylær endokrinologi . 19 (12): 3097–3106. doi : 10.1210/me.2004-0530 . PMID 16081518 .  
  14. ^ a b Milosevic I, et al. (2005). "Plasmalemmal phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphat-niveau regulerer den frigivelige vesikelpoolstørrelse i chromaffinceller" . Journal of Neuroscience . 25 (10): 2557–2565. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3761-04.2005 . PMC 6725155 . PMID 15758165 .   
  15. ^ Grishanin RN, et al. (2004). "CAPS virker ved et præfusionstrin i vesicelexocytose med tæt kerne som et PIP 2-bindende protein" . Neuron . 43 (4): 551–562. doi : 10.1016/j.neuron.2004.07.028 . PMID 15312653 .  
  16. ^ Kabachinski G, et al. (2014). "CAPS og Munc13 anvender forskellige PIP2-koblede mekanismer til at fremme vesikeleksocytose" . Molekylærbiologi af cellen . 25 (4): 508–521. doi : 10.1091/mbc.E12-11-0829 . PMC 3923642 . PMID 24356451 .   
  17. ^ Loewen CA, et al. (2006). "C2B polylysin-motiv af synaptotagmin letter et Ca2+-afhængigt stadium af synaptisk vesikelprimning in vivo" . Molekylærbiologi af cellen . 17 (12): 5211–5226. doi : 10.1091/mbc.E06-07-0622 . PMC 1679685 . PMID 16987956 .   
  18. ^ Rusten, Tor Erik; Stenmark, Harald (april 2006). "Analyse af phosphoinositider og deres interagerende proteiner". Naturmetoder . 3 (4): 251–258. doi : 10.1038/nmeth867 . ISSN  1548-7091 . PMID  16554828 . S2CID  20289175 .
  19. ^ Vandt DH, et al. (2006). "PI (3, 4, 5) P3 og PI (4, 5) P2 lipider målretter proteiner med polybasiske klynger til plasmamembranen" . Videnskab . 314 (5804): 1458–1461. doi : 10.1126/science.1134389 . PMC 3579512 . PMID 17095657 .   
  20. ^ Hammond G, et al. (2012). "PI4P og PI (4, 5) P2 er essentielle, men uafhængige lipid -determinanter for membranidentitet" . Videnskab . 337 (6095): 727–730. doi : 10.1126/science.1222483 . PMC 3646512 . PMID 22722250 .   
  21. ^ GeneGlobe -> GHRH Signalering Hentet den 31. maj 2009
  22. ^ Soom, M (2001). "Flere PtdIns (4,5) P 2 -bindingssteder i Kir2.1 indadrettede kaliumkanaler" . FEBS Breve . 490 (1–2): 49–53. doi : 10.1016/S0014-5793 (01) 02136-6 . PMID  11172809 . S2CID  36375203 .
  23. ^ Hansen, SB; Tao, X; MacKinnon, R (28. august 2011). "Strukturelt grundlag for PIP2 -aktivering af den klassiske indadrettede ensretter K+ kanal Kir2.2" . Natur . 477 (7365): 495–8. doi : 10.1038/nature10370 . PMC  3324908 . PMID  21874019 .
  24. ^ Yen, Hsin-Yung; Hoi, Kin Kuan; Liko, Idlir; Hedger, George; Horrell, Michael R .; Sang, Wanling; Wu, Di; Heine, Philipp; Warne, Tony (2018-07-11). "PtdIns (4,5) P2 stabiliserer aktive tilstande for GPCR'er og forbedrer selektiviteten af ​​G-proteinkobling" . Natur . 559 (7714): 423–427. doi : 10.1038/s41586-018-0325-6 . ISSN  0028-0836 . PMC  6059376 . PMID  29995853 .
  25. ^ Yang, Pei; Homan, Kristoff T .; Li, Yaoxin; Cruz-Rodríguez, Osvaldo; Tesmer, John JG; Chen, Zhan (2016-05-24). "Effekt af lipidsammensætning på membranorientering af det G-proteinkoblede receptor Kinase 2-Gβ1γ2-kompleks" . Biokemi . 55 (20): 2841–2848. doi : 10.1021/acs.biochem.6b00354 . ISSN  0006-2960 . PMC  4886744 . PMID  27088923 .
  26. ^ Hilgemann, DW (2001). "Det komplekse og spændende liv i PIP2 med ionkanaler og transportører". Videnskabens STKE . 2001 (111): 19re – 19. doi : 10.1126/stke.2001.111.re19 . PMID  11734659 . S2CID  24745275 .