Resiniferatoxin - Resiniferatoxin

Resiniferatoxin
Resiniferatoxin.svg
Navne
IUPAC navn
[(1 R , 2 R , 6 R , 10 S , 11 R , 13 R , 15 R , 17 R ) -13-Benzyl-6-hydroxy-4,17-dimethyl-5-oxo-15- (prop- 1-en-2-yl) -12,14,18-trioxapentacyclo [11.4.1.0 1,10 0,0 2,6 0,0 11,15 ] octadeca-3,8-dien-8-yl] methyl-2- ( 4-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetat
Identifikatorer
3D -model ( JSmol )
CHEMBL
ChemSpider
MeSH resiniferatoxin
UNII
  • InChI = 1S/C37H40O9/c1-21 (2) 35-17-23 (4) 37-27 (33 (35) 44-36 (45-35,46-37) 19-24-9-7-6- 8-10-24) 14-26 (18-34 (41) 30 (37) 13-22 (3) 32 (34) 40) 20-43-31 (39) 16-25-11-12-28 ( 38) 29 (15-25) 42-5/h6-15,23,27,30,33,38,41H, 1,16-20H2,2-5H3/t23-, 27+, 30-, 33-, 34-, 35-, 36-, 37-/m1/s1 ☒N
    Nøgle: DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N kontrollereY
  • C [C @@ H] 1C [C@] 2 ([C@H] 3 [C@H] 4 [C@] 1 ([C@@H] 5C = C (C (= O) [C@ ] 5 (CC (= C4) COC (= O) Cc6ccc (c (c6) OC) O) O) C) O [C@] (O3) (O2) Cc7ccccc7) C (= C) C
Ejendomme
C 37 H 40 O 9
Molar masse 628,718  g · mol −1
Massefylde 1,35 ± 0,1 g / cm 3
uopløseligt
Medmindre andet er angivet, angives data for materialer i deres standardtilstand (ved 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒N kontrollere  ( hvad er   ?) kontrollereY☒N
Infobox -referencer
Resiniferatoxin
Varme Over toppen (forbindelsen er dog meget giftig )
Scoville skala 16.000.000.000 SHU

Resiniferatoxin ( RTX ) er et naturligt forekommende kemikalie, der findes i harpiks spurge ( Euphorbia resinifera ), en kaktuslignende plante, der almindeligvis findes i Marokko , og i Euphorbia poissonii fundet i det nordlige Nigeria . Det er en potent funktionel analog af capsaicin , den aktive ingrediens i chilipeber .

Biologisk aktivitet

Resiniferatoxin har en score på 16 milliarder Scoville varmeenheder , hvilket gør ren resiniferatoxin cirka 500 til 1000 gange varmere end ren capsaicin . Resiniferatoxin aktiverer forbigående vanilloidreceptor 1 (TRPV1) i en subpopulation af primære afferente sensoriske neuroner involveret i nociception , transmission af fysiologiske smerter. TRPV1 er en ionkanal i plasmamembranen af ​​sensoriske neuroner og stimulering af resiniferatoxin får denne ionkanal til at blive gennemtrængelig for kationer , især calcium . Tilstrømningen af ​​kationer får neuronen til at depolarisere og transmitterer signaler, der ligner dem, der ville blive overført, hvis det innerverede væv blev brændt eller beskadiget. Denne stimulering efterfølges af desensibilisering og analgesi , blandt andet fordi nerveender dør af calciumoverbelastning.

Total syntese

Figur 1. En delvis syntese af et resiniferatoxinderivat baseret på metoden fremsat af Wender -gruppen ved Stanford University. Denne delvise syntese viser, hvordan man opretter tre-ringen rygraden i RTX

En total syntese af (+)-resiniferatoxin blev afsluttet af Wender- gruppen ved Stanford University i 1997. Processen begynder med et udgangsmateriale på 1,4-pentadien-3-ol og består af mere end 25 betydelige trin. Fra 2007 repræsenterede dette den eneste komplette totale syntese af ethvert medlem af daphnan -familien af ​​molekyler.

En af hovedudfordringerne ved syntetisering af et molekyle, såsom resiniferatoxin, er dannelsen af ​​strukturens tre-ringe rygrad. Wender-gruppen var i stand til at danne strukturens første ring ved først at syntetisere struktur 1 i figur 1. Ved at reducere keton i struktur 1 efterfulgt af oxidation af furankernen med m-CPBA og omdannelse af den resulterende hydroxygruppe til et oxyacetat, struktur 2 kan opnås. Struktur 2 indeholder den første ring i strukturen med tre ringe i RTX. Det reagerer gennem en oxidopyrylium-cycloaddition, når det opvarmes med DBU i acetonitril for at danne struktur 4 ved hjælp af mellemprodukt 3. Flere syntesetrin er nødvendige for at danne struktur 5 fra struktur 4, med hovedmålet at placere den allyliske gren af ​​de syvledede ring i en transformation . Når denne konformation er opnået, kan zirconocen-medieret cyklisering af struktur 5 forekomme, og oxidering af den resulterende hydroxygruppe med TPAP vil give struktur 6. Struktur 6 indeholder alle tre ringe i RTX-rygraden og kan derefter konverteres til resiniferatoxin gennem yderligere syntesetrin vedhæfte de nødvendige funktionelle grupper.

En alternativ tilgang til syntetisering af tre-rings-rygraden gør brug af radikale reaktioner til at skabe de første og tredje ringe i et enkelt trin, efterfulgt af oprettelsen af ​​den resterende ring. Det er blevet foreslået af Inoue -gruppen ved University of Tokyo .

Toksicitet

Resiniferatoxin er temmelig giftigt og kan forårsage kemiske forbrændinger i små mængder. Den primære virkning af resiniferatoxin er at aktivere sensoriske neuroner, der er ansvarlige for opfattelsen af ​​smerte. Det er i øjeblikket den mest potente TRPV1 -agonist, der kendes, med ~ 500x højere bindingsaffinitet for TRPV1 end capsaicin , den aktive ingrediens i varme chilipeber såsom dem, der produceres af Capsicum annuum . Dyreforsøg med rotter tyder på, at indtagelse af 1,672 g hos mennesker kan være dødelig eller forårsage alvorlig sundhedsskade. Det forårsager alvorlige brændende smerter i sub-mikrogram (mindre end 1/1.000.000 th af gram) mængder ved indtagelse oralt.

Forskning

Sorrento Therapeutics har udviklet RTX som et middel til at give smertelindring til former for avanceret kræft .

De nerve -desensibiliserende egenskaber ved RTX blev engang anset for at være nyttige til behandling af overaktiv blære (OAB) ved at forhindre blæren i at transmittere "fornemmelser af hastende karakter" til hjernen, på samme måde som hvordan de kan forhindre nerver i at overføre signaler om smerte; RTX har aldrig modtaget FDA -godkendelse til denne brug. RTX er også tidligere blevet undersøgt som en behandling for interstitiel blærebetændelse , rhinitis og livslang for tidlig sædafgang (PE).

Se også

Referencer

eksterne links