OXGR1 - OXGR1
2-Oxoglutaratreceptor 1 ( OXGR1 ), også kendt som cysteinylleukotrienreceptor E ( CysLT E ) og GPR99 , er et protein, der hos mennesker er kodet af OXGR1 (også betegnet GPR99 ) -genet . Genet er for nylig blevet nomineret som en receptor, ikke kun for 2-oxogluterat (se alfa-ketoglutarsyre ), men også for de tre cysteinyl-leukotriener (CysLT'er), især leukotrien E4 ( LTE4 ) og i langt mindre omfang LTC4 og LTE4 . Nylige undersøgelser implicerer GPR99 som en cellulær receptor, der aktiveres af LTE4, hvilket får disse celler til at bidrage til at formidle forskellige allergiske og overfølsomhedsreaktioner.
Historie
I 2001 blev et gen, der forventes at kode for et G -proteinlignende receptorprotein, rapporteret; genets tilsyneladende proteinprodukt blev klassificeret som en forældreløs receptor (dvs. en receptor, hvis aktiverende ligand og funktion var ukendt) og navngivet GPR80 . Den projicerede aminosyresekvens af proteinet, der kodes af GPR80 -genet, havde ligheder med en purinerg receptor , P2Y1 , og kan derfor ligesom P2Y1 være en receptor for purinforbindelser. Kort tid efter fandt en anden rapport det samme gen, hvilket indikerede, at det kodede for en G -proteinreceptor med dets aminosyresekvensligheder tættest på purinerge receptorer GPR91 og P2Y1 , og navngav genet og dets protein henholdsvis GPR99 og GPR99. Mens sidstnævnte rapport fandt ud af, at en stor serie af purinerge nukleotider, andre nukleotider og derivater af disse forbindelser ikke aktiverede GPR99-bærende celler, fandt en tredje rapport i 2004, at GPR99-bærende celler bandt og reagerede på to puriner, adenosin og adenosin monophosphat , nomineret GPR99 som en ægte purinerge receptor og omdøbt til GPR99 som P2Y15. En gennemgang af disse undersøgelser i samme år af medlemmer af International Union of Pharmacology (IUPHAR) underudvalg for P2Y -receptornomenklatur og klassificering besluttede imidlertid, at GPR80/GPR99 ikke er en P2Y -receptor for adenosin, AMP eller andre nukleotider. Igen i 2004 fandt en anden rapport, at GPR99-bærende celler reagerede på alfa-ketoglutarat. Denne rapport blev accepteret af IUPHAR. Genet og dets protein blev omdøbt til OXGR1 og OXGR1. Endelig blev det i 2013 fundet, at GPR99-bærende celler binder og reagerer på CysLT'er. Sidstnævnte fund, selvom det tiltrækker yderligere undersøgelser og af potentiel klinisk betydning, har endnu ikke ført til en omdøbet til GPR99 eller dets proteinprodukt.
Gen og produkt
GPR99 ( OXGR1 ) er lokaliseret til humant kromosom 13 i position 13q32.2; det koder for en cellulær G -proteinkoblet receptor, der primært er knyttet til G -protein -heterotrimerer indeholdende Gq -underenheden ; når det er bundet til en af dets aktiverende ligander, stimulerer GPR99 -proteinet cellulære veje (se Gq alfa -underenhed#funktion ), der fører til cellefunktion.
Aktivering af ligander
GPR99 ser ud til at være receptoren for alfa-ketoglutarat (AKG) og CysLT. CyslT'er og AKG har følgende relative styrker i binding til GPR99-bærende celler, LTE4 >> LTC4 = LTD4> AKG; LTE4 er i stand til at stimulere respons i disse celler ved koncentrationer så lave som picomol /liter.
Inhibering af ligander
GPR99 inhiberes af montelukast , en velkendt og klinisk nyttig hæmmer af cysteinylleukotrienreceptor 1 (CysLTR1); dette lægemiddel binder til CysLTR1 og blokerer derved bindingen og virkningen af LTD4, LTC4 og LTE4. Det formodes at handle på lignende måde for at blokere aktinerne for disse cystienylleukotriener på GPR99. Det vides ikke, om andre CysLTR1 -hæmmere (se Cysteinyl leukotrienreceptor 1#klinisk betydning ) kan efterligne montelukast ved blokering af GPR99.
Udtryk
Baseret på deres indhold af GPR99 mRNA udtrykkes GPR99 i menneskelige nyre, placenta, føtal hjerne og væv, der er involveret i allergiske reaktioner og overfølsomhedsreaktioner, såsom lungetrakea, spytkirtler, eosinofiler , mastceller afledt af navlestrengsblod og næseslimhinde især den vaskulære glatte muskel i sidstnævnte væv. Hos mus udtrykkes Gpr99 mRNA i nyrer, testikler og glatte muskler.
Fungere
GPR99 binder som aktiveret af LTE4 ved koncentrationer langt lavere end de andre store CysLT -receptorer, Cysteinyl leukotrienreceptor 1 (CysLTR1) og Cysteinyl leukotrienreceptor 2 (CysLTR2), som begge ser ud til at være fysiologiske receptorer for LTD4 og LTC4, men ikke LTF4 ( se Cysteinyl leukotrien receptor 1#Funktion ). Dette tyder på, at LTE4's handlinger formidles, i det mindste i høj grad, af GPR99. Flere fund understøtter denne opfattelse: a) forbehandling af marsvinstrakea og human bronchial glat muskel med LTE4, men ikke LTC4 eller LTD4 forbedrer deres sammentrækningsresponser på histamin ; b) LTE4 er lige så potent som LTC4 og LTD4 til at fremkalde vaskulær lækage, når den injiceres i huden på marsvin og mennesker; c) inhalering af LTE4 men ikke LTD4 af astmatiske personer forårsagede ophobning af eosinofiler og basofiler i deres bronkialslimhinde; d) mus konstrueret til at mangle Cysltr1- og Cysltr2-receptorer udviste ødemresponser på interdermal injektion af LTC4, LTD4 og LTE4, men kun LTE4 var mere potent (med en faktor på 64 gange) viste sig mere potent i disse mus sammenlignet med vildtype mus; og e) mus konstrueret til at mangle alle tre Cysltr1-, Cysltr2- og Gpr99 -receptorer viste ingen dermal ødemrespons på injektionen af LTC4, LTD4 eller LTE4.
Mus, der mangler Gpr99 (dvs. Oxgr1-/- gen knockout- mus) udvikler (82% penetration ) spontane mellemørebetændelser med mange karakteristika ved den menneskelige sygdom; mens den underliggende årsag til denne udvikling foreslås , at Oxgr1-/- musen er en god model til at studere og forholde sig til menneskelig ørepatologi.
GPR99 ser også ud til at være involveret i den adaptive regulering af bikarbonat (HCO (3) (-)) sekretion og salt ( NaCl ) reabsorption i musenyrerne under syre-basestress: nyrerne af GPR99- gen-knockoutmus reagerede ikke på alfa -Ketoglutarsyre ved opregulering af bikarbonat/NaCl-udveksling og udviste en reduceret evne til at opretholde syre-base-balance.
Klinisk betydning
Montelucast bruges til at behandle forskellige tilstande, herunder astma , træningsinduceret bronkokonstriktion , allergisk rhinitis , primær dysmenoré (dvs. dysmenoré, der ikke er forbundet med kendte årsager; se dysmenoré#årsager ) og urticaria . Det er blevet formodet, at dette lægemiddels gavnlige virkninger ved disse sygdomme skyldes dets velkendte evne til at fungere som en receptorantagonist for cysteinylleukotrienreceptor 1 (CysLTR1), dvs. det binder sig til, men aktiverer ikke denne receptor og interfererer dermed med LTD4 , LTC4 og LTE4 provokerende handlinger ved at blokere deres binding til CysLTR1 (lægemidlet blokerer ikke cysteinylleukotrienreceptor 2 ) (se cysteinylleukotrienreceptor 1#klinisk betydning ). Den nyere opdagede evne af dette lægemiddel til at blokere LTE4 og LTD4s evne til at stimulere GPR99 i GPR99-bærende celler tillader, at montelucasts gavnlige virkninger på disse tilstande kan afspejle dets evne til ikke kun at blokere CysLTR1, men også GPR99.
Referencer
Yderligere læsning
- Lee DK, Nguyen T, Lynch KR, Cheng R, Vanti WB, Arkhitko O, Lewis T, Evans JF, George SR, O'Dowd BF (sep 2001). "Opdagelse og kortlægning af ti nye G-proteinkoblede receptorgener". Gene . 275 (1): 83–91. doi : 10.1016/S0378-1119 (01) 00651-5 . PMID 11574155 .
- Takeda S, Kadowaki S, Haga T, Takaesu H, Mitaku S (juni 2002). "Identifikation af G-proteinkoblede receptorgener fra den humane genom-sekvens" . FEBS Breve . 520 (1-3): 97-101. doi : 10.1016/S0014-5793 (02) 02775-8 . PMID 12044878 .
- Inbe H, Watanabe S, Miyawaki M, Tanabe E, Encinas JA (maj 2004). "Identifikation og karakterisering af en celleoverfladereceptor, P2Y15, for AMP og adenosin" . Journal of Biological Chemistry . 279 (19): 19790–9. doi : 10.1074/jbc.M400360200 . PMID 15001573 .
Denne artikel indeholder tekst fra United States National Library of Medicine , som er offentligt tilhørende .