Lipidhypotese - Lipid hypothesis
Den lipidhypotesen (også kendt som kolesterol hypotesen ) er en medicinsk teori postulere en sammenhæng mellem kolesterolindholdet niveauer og forekomsten af hjerte-kar-sygdom . Et resumé fra 1976 beskrev det som: "foranstaltninger, der bruges til at sænke plasmalipiderne hos patienter med hyperlipidæmi, vil føre til reduktioner i nye tilfælde af koronar hjertesygdom ". Det hedder mere kortfattet, at "faldende kolesterol i blodet [...] reducerer koronar hjertesygdom markant".
En ophobning af beviser har ført til accept af lipidhypotesen hos de fleste i det medicinske samfund.
Historie
I 1856 beskrev den tyske patolog Rudolf Virchow først lipidakkumulering i arterievægge, men den indledende forbindelse mellem åreforkalkning og kolesterol i kosten ville ikke blive etableret, før forskningen foretaget af den russiske patolog Nikolay Anichkov før Første Verdenskrig . I 1913 viste en undersøgelse af Nikolay Anichkov, at kaniner, der fodrede med kolesterol, udviklede læsioner i deres arterier svarende til åreforkalkning, hvilket tyder på en rolle for kolesterol i atherogenese .
Den hollandske læge Cornelis de Langen bemærkede sammenhængen mellem ernæringsmæssigt kolesterolindtag og forekomst af galdesten hos javanesiske mennesker i 1916. de Langen viste, at den traditionelle javanesiske kost, fattig på kolesterol og andre lipider, var forbundet med et lavt niveau af kolesterol i blodet og lav forekomst. af hjerte -kar -sygdomme (CVD), mens forekomsten af CVD blandt europæere, der bor i Java på en vestlig kost, var højere. Siden de Langen kun offentliggjorde sine resultater på hollandsk, forblev hans arbejde ukendt for de fleste i det internationale videnskabelige samfund indtil 1940'erne og 1950'erne. I 1951 blev det accepteret, at selvom årsagerne til atherom stadig var ukendte, var fedtdeponering et vigtigt element i sygdomsprocessen. "De såkaldte fede pletter eller streger af arterier er de tidlige læsioner af åreforkalkning og ... kan udvikle sig til mere avancerede læsioner af sygdommen."
Ancel Keys and the Seven Countries Study
Ancel Keys
Med fremkomsten af hjerte -kar -sygdomme som en vigtig dødsårsag i den vestlige verden i midten af det 20. århundrede fik lipidhypotesen større opmærksomhed. I 1940'erne postulerede en forsker ved University of Minnesota, Ancel Keys , at den tilsyneladende epidemi af hjerteanfald hos midaldrende amerikanske mænd var relateret til deres livsstil og muligvis ændrede fysiske egenskaber. Han udforskede først denne idé i en gruppe Minnesota -forretninger og professionelle mænd, som han rekrutterede til et prospektivt studie i 1947, den første af mange kohorteundersøgelser, der til sidst blev monteret internationalt. Den første store rapport dukkede op i 1963, og mændene blev fulgt op til 1981. Efter femten års opfølgning bekræftede undersøgelsen resultaterne af større undersøgelser, der tidligere rapporterede om forudsigelsesværdien for hjerteanfald af flere risikofaktorer: blodtryk, blod kolesteroltal og cigaretrygning.
Syv lande undersøgelse
Keys præsenterede sin hypotese om kost-lipid-hjertesygdom på et ekspertmøde i 1955 i Verdenssundhedsorganisationen i Genève. Som svar på kritik på konferencen rekrutterede Keys samarbejdende forskere i syv lande til at montere den første tværkulturelle sammenligning, den årelange Seven Countries Study , som stadig er under observation i dag. Dette var for at sammenligne risikoen for hjerteanfald i populationer af mænd, der deltog i traditionelle erhverv og kom fra kulturer med forskellige diæter, især i andelen af fedtkalorier med forskellig sammensætning. Der var også kritik, inden undersøgelsen begyndte: Yerushalmy og Hilleboe påpegede, at Keys havde valgt til undersøgelsen de lande, der ville give ham de resultater, han ønskede, mens data fra seksten lande blev udeladt, der ikke ville; de påpegede også, at Keys studerede en "svag sammenslutning" frem for ethvert muligt bevis på årsagssammenhæng. Keys sluttede sig derefter til ernæringsudvalget for American Heart Association (AHA), med succes bekendtgjorde sin idé, og i 1961 blev AHA den første gruppe overalt i verden til at rådgive om at skære ned på mættet fedt (og kolesterol i kosten) for at forhindre hjertesygdomme. Denne historiske anbefaling blev rapporteret på forsiden af Time Magazine i samme år.
The Seven Countries Study blev formelt startet i efteråret 1958 i Jugoslavien . I alt var 12.763 mænd, 40–59 år, indskrevet i syv lande i fire regioner i verden (USA, Nordeuropa, Sydeuropa, Japan). En kohorte er i USA, to kohorter i Finland, en i Holland, tre i Italien, fem i Jugoslavien (to i Kroatien og tre i Serbien), to i Grækenland og to i Japan. Indgangsundersøgelserne blev udført mellem 1958 og 1964 med en gennemsnitlig deltagelsesrate på 90%, lavest i USA, med 75%og højest i en af de japanske kohorter, med 100%.
Keys 'bog Eat Well and Stay Well populariserede ideen om, at reduktion af mængden af mættet fedt i kosten ville reducere kolesteroltalet og risikoen for alvorlige sygdomme som følge af atherom. Nøgler blev fulgt i løbet af resten af det 20. århundrede af en ophobning af arbejde, der gentagne gange demonstrerede sammenhænge mellem kolesterolniveauer (og andre modificerbare risikofaktorer, herunder rygning og motion) og risici for hjertesygdomme. Disse førte til accept af lipidhypotesen som ortodoksi af store dele af det medicinske samfund. I slutningen af 1980'erne var der udbredte akademiske udsagn om, at lipidhypotesen var bevist ud over rimelig tvivl, eller, som en artikel sagde, "universelt anerkendt som en lov."
Konsensus
Den medicinske konsensus understøtter lipidhypotesen som bevis fra separate metaanalyser, prospektive epidemiologiske undersøgelser og randomiserede kliniske forsøg har vist, at forhøjede niveauer af LDL-blodkolesterol er en betydelig risikofaktor for hjerte-kar-sygdomme. For meget LDL (kaldet 'dårligt kolesterol') kan føre til fedtaflejringer i arterierne, hvilket øger risikoen for hjerte -kar -sygdomme. En konsensuserklæring fra 2017 fra European Atherosclerosis Society konkluderede, at "konsekvent bevis fra mange og flere forskellige typer kliniske og genetiske undersøgelser utvetydigt fastslår, at LDL forårsager ASCVD." Konsensuserklæringen bemærkede:
De fleste publikationer, der sætter spørgsmålstegn ved årsagseffekten af LDL på udviklingen af ASCVD, har en tendens til at anføre beviser fra individuelle undersøgelser eller en lille gruppe meget udvalgte undersøgelser, ofte uden en kvantitativ syntese af det fremlagte bevis. For at undgå denne type selektionsbias har vi derfor baseret vores konklusioner på helheden af beviser fra separate metaanalyser af genetiske undersøgelser, potentielle epidemiologiske undersøgelser, Mendelsk randomiseringsundersøgelser og randomiserede kliniske forsøg. Denne evidensbase omfatter over 200 undersøgelser, der involverede over 2 millioner deltagere med over 20 millioner personår med opfølgning og mere end 150 000 kardiovaskulære hændelser. Tilsammen giver disse undersøgelser bemærkelsesværdigt konsekvent og utvetydigt bevis for, at LDL forårsager ASCVD.
2021 Canadian Cardiovascular Society Guidelines siger "Vi anbefaler, at for enhver patient med triglycerider> 1,5 mmol/L anvendes non-HDL-C eller ApoB i stedet for LDL-C som den foretrukne lipidparameter til screening (stærk anbefaling, høj kvalitet Beviser)".
Uenige synspunkter
Et lille antal "kolesterolskeptikere", især dem i The International Network of Cholesterol Skeptics (THINCS), indtager en modsat holdning til den accepterede videnskabelige konsensus i lipidhypotesen og hævder i stedet, at hjertesygdomme ikke skyldes forhøjet LDL og dæmoniserer de kolesterolsænkende lægemidler statiner .
I 2016 var Uffe Ravnskov , direktør for THINCS, hovedforfatter til en systematisk gennemgang for at undersøge, hvordan lavdensitets lipoproteinkolesterol er forbundet med dødelighed hos ældre voksne. De konkluderede, at "Højt LDL-C er omvendt forbundet med dødelighed hos de fleste mennesker over 60 år", og da "ældre med højt LDL-C lever så længe eller længere end dem med lavt LDL-C, giver vores analyse grund til at stille spørgsmålstegn ved kolesterolhypotesens validitet. " Anmeldelsen er blevet kritiseret for at plukke kirsebærdata og bekræfte bias . Ni af forfatterne er medlemmer af THINCS. Den offentlige sygesikring bemærkede, at "revisionen søgte kun en enkelt litteratur database, undtaget undersøgelser kun tilgængelige i ikke-engelsk sprog, og udstødte undersøgelser, hvor titlen og abstrakt ikke syntes at indeholde oplysninger om sammenhængen mellem LDL og dødelighed i ældre voksne . " Flere medicinske eksperter reagerede på anmeldelsen og hævdede, at den havde en række "alvorlige svagheder" og blev modsagt af robuste eksperimentelle data fra kliniske forsøg. Professor Jeremy Pearson Associate Medical Director for British Heart Foundation kommenterede, at "der ikke er noget i det nuværende papir til støtte for forfatternes forslag om, at de undersøgelser, de gennemgik, tvivler på, at LDL -kolesterol er en væsentlig årsag til hjertesygdomme eller at retningslinjer om LDL-reduktion hos ældre skal revurderes. "
Kardiolog Robert DuBroff erkender, at der er gode beviser for, at statiner forbedrer kardiovaskulær risiko, men tyder på, at der ikke er gode beviser for, at fordelen følger af at reducere kolesterolniveauer. En artikel i Nature i juni 2021 citerede DuBroff, der sagde "Hvis dette koncept om at sænke kolesterol er gyldigt, hvorfor er så disse andre [ikke-statin] midler [der sænker kolesterol] lige effektive til at reducere kardiovaskulære hændelser?"
Yderligere lipidhypoteser
Lipidhypotese om osteoporose
"Lipidhypotesen om osteoporose " postulerer, at lipider, der er involveret i at forårsage hjertesygdomme, også bidrager til at forårsage osteoporose. Osteoporose er kendetegnet ved et fald i knoglemarvsceller eller osteoblaster og en stigning i fedtceller eller adipocytter . Dannelsen af osteoblaster fra præ-osteoblaster reduceres ved oxiderede lipider og hos mus, der fodres med en fedtholdig diæt (behov for uddybning: Nøjagtig liste over diætets ingredienser) . Observationer fra denne model tyder på, at LDL -oxidationsprodukter kan forårsage knogleskørhed ved at ændre knoglecellernes udviklingshastighed, hvilket fører til et reduceret antal osteoblaster og øget antal fedtceller.
Lipidhypotese om koldtolerance
I planter og mikrober er ændringer i lipidsammensætningen af cellemembraner blevet forbundet med koldtolerance. Den øgede modstandsdygtighed over for kuldebehandling synes at være forårsaget af en øget mængde af fedtsyredesaturaser, der produceres under koldt stress, og som omdannes mættede til umættede fedtsyrer i membranen. Denne effekt kan gengives kunstigt i gensplejsede planter. Ændringerne i membranlipidsammensætning fører til en højere membranfluiditet, hvilket forhindrer membranen i at "fryse" ved lave temperaturer. Denne "lipidhypotese om koldtolerance" understøttes mindre godt hos dyr. I frugtfluer falder kuldeakklimatisering ikke sammen med en reduceret mængde mættede fedtsyrer, og nyere genetiske undersøgelser på en nematode indikerer, at mekanismerne, der er involveret i koldtilpasning hos dyr, kan være forskellige fra dem i planter og mikrober.