Heparin med lav molekylvægt - Low-molecular-weight heparin

Heparin med lav molekylvægt

Nadroparin i fyldt sprøjte
Farmakokinetiske data
Biotilgængelighed	100%
Kemiske og fysiske data
Molar masse	4-6 kDa

Heparin med lav molekylvægt ( LMWH ) er en klasse af antikoagulerende medicin . De bruges til forebyggelse af blodpropper og behandling af venøs tromboembolisme ( dyb venetrombose og lungeemboli ) og til behandling af hjerteinfarkt .

Heparin er et naturligt forekommende polysaccharid, der hæmmer koagulation , den proces, der fører til trombose. Naturligt heparin består af molekylære kæder med forskellige længder eller molekylvægte . Kæder med varierende molekylvægt, fra 5000 til over 40.000 dalton , udgør polydisperse farmaceutisk heparin. LMWH'er består derimod kun af korte kæder af polysaccharid. LMWH'er defineres som heparinsalte med en gennemsnitlig molekylvægt på mindre end 8000 Da, og for hvilke mindst 60% af alle kæder har en molekylvægt mindre end 8000 Da. Disse opnås ved forskellige fremgangsmåder til fraktionering eller depolymerisering af polymert heparin.

Heparin afledt af naturlige kilder, hovedsageligt svinetarm eller kvæglunge, kan administreres terapeutisk for at forhindre trombose. Virkningerne af naturligt eller ikke-fraktioneret heparin er imidlertid mere uforudsigelige end LMWH.

Medicinske anvendelser

Fordi det kan gives subkutant og ikke kræver APTT- overvågning, tillader LMWH ambulant behandling af tilstande som dyb venetrombose eller lungeemboli, der tidligere krævede indlæggelse på hospitaler til ufraktioneret heparinadministration.

Da LMWH har mere forudsigelig farmakokinetik og antikoagulant virkning, anbefales LMWH over ufraktioneret heparin til patienter med massiv lungeemboli og til indledende behandling af dyb venetrombose. Sammenlignet med placebo eller intet indgreb reducerer profylaktisk behandling af hospitaliserede medicinske patienter, der bruger LMWH og lignende antikoagulantia, risikoen for venøs tromboemboli , især lungeemboli .

For nylig er disse midler blevet evalueret som antikoagulantia i akut koronarsyndrom (ACS) styret af perkutan intervention (PCI).

Brug af LMWH skal overvåges nøje hos patienter med ekstrem vægt eller hos patienter med nedsat nyrefunktion. En anti- faktor Xa- aktivitet kan være nyttig til overvågning af antikoagulation. I betragtning af dets renale clearance er LMWH muligvis ikke mulig hos patienter, der har nyresygdom i slutstadiet . LMWH kan også bruges til at opretholde kanylernes og shunts åbenhed hos dialysepatienter .

Patienter med kræft har højere risiko for venøs tromboembolisme, og LMWH'er bruges til at reducere denne risiko. CLOT-undersøgelsen, der blev offentliggjort i 2003, viste, at dalteparin hos patienter med malignitet og akut venøs tromboembolisme var mere effektiv end warfarin til at reducere risikoen for tilbagevendende emboliske hændelser. Brug af LMWH til kræftpatienter i mindst de første 3 til 6 måneders langvarig behandling anbefales i adskillige retningslinjer og betragtes nu som en standard for pleje.

Kontraindikationer

Brug af LMWH'er bør undgås hos patienter med kendt allergi over for LMWH'er, heparin, sulfitter eller benzylalkohol , hos patienter med aktiv større blødning eller patienter med en historie med heparininduceret lavt blodpladeantal (også kendt som heparininduceret trombocytopeni eller HIT). Høje behandlingsdoser er kontraindiceret i akutte blødninger såsom hjerneblødning eller gastrointestinal blødning. LMWH'er er mere afhængige af nyrefunktion for deres udskillelse end ufraktioneret heparin, så deres biologiske halveringstid kan forlænges hos patienter med nyresvigt, og det kan derfor være nødvendigt at bruge dem til at indstille kreatininclearance ( CrCl ) <30 ml / min. undgås. Bortset fra at bruge ufraktioneret heparin i stedet, kan det være muligt at reducere dosis og / eller overvåge anti-Xa-aktiviteten for at lede behandlingen.

De mest almindelige bivirkninger inkluderer blødning, som kan være alvorlig eller endog dødelig, allergiske reaktioner, reaktioner på injektionsstedet og stigninger i leverenzymprøver, normalt uden symptomer. Anvendelsen af ​​heparin og LMWH kan undertiden kompliceres af et fald i antallet af blodplader, en komplikation kendt som heparininduceret trombocytopeni.13 To former er blevet beskrevet: en klinisk godartet, ikke-immun og reversibel form (Type I) og en sjælden, mere alvorlig immunmedieret form eller type II. HIT Type II er forårsaget af dannelsen af ​​auto-antistoffer, der genkender komplekser mellem heparin og blodpladefaktor 4 (PF4) og er derfor forbundet med en betydelig risiko for trombotiske komplikationer. Forekomsten er vanskelig at estimere, men kan nå op til 5% af patienterne behandlet med UFH eller ca. 1% med LMWH.

Modgift

I kliniske situationer, hvor den antitrombotiske virkning af LMWH'er skal neutraliseres, anvendes protamin til at neutralisere heparin ved at binde til det. Dyrestudier og in vitro-undersøgelser har vist, at protamin neutraliserer antitrombinaktiviteten af ​​LMWH'er, hvilket normaliserer aPTT og thrombintiden. Imidlertid synes protamin kun delvis at neutralisere anti-faktor Xa-aktiviteten af ​​LMWH. Fordi heparins molekylvægt påvirker dets interaktion med protamin , er det sandsynligt, at manglen på fuldstændig neutralisering af anti-faktor Xa skyldes en reduceret protaminbinding til LMWHs-delene i præparatet. Protamin er et lægemiddel, der kræver høj forsigtighed, når det bruges.

Forholdsregler

LMWH-forsøg ekskluderede normalt individer med uforudsigelig farmakokinetik, og som et resultat viste patienter med risici som alvorligt overvægtige eller i avancerede stadier af nyresvigt nedsatte fordele på grund af fraktioneret heparins øgede halveringstid. LMWH'er skal anvendes med stor forsigtighed hos patienter, der gennemgår enhver procedure, der involverer spinal anæstesi / punktering , ved tilstande med øget risiko for blødning eller hos patienter med en historie af heparin-induceret trombocytopeni.

Farmakologi

Handlingsmekanisme

Koagulationskaskade er en normal fysiologisk proces, der sigter mod at forhindre betydeligt blodtab eller blødning efter vaskulær skade. Desværre er der tidspunkter, hvor der dannes en blodprop ( trombe ), når den ikke er nødvendig. For eksempel kan nogle højrisikotilstande som langvarig immobilisering, kirurgi eller kræft øge risikoen for at udvikle en blodprop, som potentielt kan føre til betydelige konsekvenser.

Koagulationskaskaden består af en række trin, hvor en protease spalter og derefter aktiverer den næste protease i sekvensen. Da hver protease kan aktivere flere molekyler i den næste protease i serien, forstærkes denne biologiske kaskade. Det endelige resultat af disse reaktioner er at omdanne fibrinogen , et opløseligt protein, til uopløselige fibrintråde. Sammen med blodplader danner fibrintrådene en stabil blodprop.

Antithrombin (AT), en serinproteaseinhibitor, er den største plasmainhibitor for koagulationsproteaser. LMWH'er inhiberer koagulationsprocessen ved binding til AT via en pentasaccharidsekvens. Denne binding fører til en konformationsændring af AT, som fremskynder dens inhibering af aktiveret faktor X ( faktor Xa ). Når LMWH er dissocieret, er den fri til at binde til et andet antithrombinmolekyle og derefter hæmme mere aktiveret faktor X. I modsætning til AT aktiveret af heparin kan AT aktiveret af LMWH ikke hæmme thrombin (faktor IIa), men kan kun hæmme koagulationsfaktor Xa.

Virkningerne af LMWH'er kan ikke måles acceptabelt ved hjælp af testene for delvis tromboplastintid (PTT) eller aktiveret koagulationstid (ACT). Snarere overvåges LMWH-terapi ved hjælp af anti- faktor Xa- analysen, der måler anti-faktor Xa-aktivitet snarere end en koagulationstid. Metoden til et anti-faktor Xa-assay er, at patientplasma tilsættes til en kendt mængde af overskydende rekombinant faktor X og overskydende antithrombin. Hvis heparin eller LMWH er til stede i patientens plasma, vil det binde til antithrombin og danne et kompleks med faktor X og hæmmer det fra at blive faktor Xa. Mængden af ​​restfaktor Xa er omvendt proportional med mængden af ​​heparin / LMWH i plasmaet. Mængden af ​​restfaktor Xa detekteres ved at tilføje et kromogent substrat, der efterligner det naturlige substrat af faktor Xa, hvilket får restfaktor Xa til at spalte det og frigive en farvet forbindelse, der kan detekteres ved hjælp af et spektrofotometer . Antithrombin-mangler hos patienten påvirker ikke analysen, fordi der tilvejebringes overskydende mængder antithrombin i reaktionen. Resultater er angivet i enheder / ml antifaktor Xa, således at høje værdier indikerer høje niveauer af antikoagulation og lave værdier indikerer lave niveauer af antikoagulation i plasmaprøven.

LMWH'er har en styrke på mere end 70 enheder / mg af anti-faktor Xa-aktivitet og et forhold mellem anti-faktor Xa-aktivitet og anti-thrombinaktivitet på> 1,5. (se tabel 1)

Tabel 1 Molekylvægt (MW) data og antikoagulerende aktiviteter for aktuelt tilgængelige LMWH-produkter. Tilpasset fra Gray E et al. 2008 .

Fremstillingsproces

Figur 1: Anhydromannosen i IdoA (2S) -anhydromannose kan reduceres til en anhydromannitol

Forskellige metoder til heparindepolymerisering anvendes til fremstilling af heparin med lav molekylvægt. Disse er anført nedenfor:

• Oxidativ depolymerisering med hydrogenperoxid. Anvendes til fremstilling af ardeparin (Normiflo)
• Deaminativ spaltning med isoamylnitrit. Anvendes til fremstilling af certoparin (Sandoparin)
• Alkalisk beta-eliminativ spaltning af benzylesteren af ​​heparin. Anvendes til fremstilling af enoxaparin (Lovenox og Clexane)
• Oxidativ depolymerisering med Cu2 ⁺ og hydrogenperoxid. Anvendes til fremstilling af parnaparin (Fluxum)
• Beta-eliminativ spaltning af heparinase-enzymet. Anvendes til fremstilling af tinzaparin (Innohep og Logiparin)
• Deaminativ spaltning med salpetersyre. Anvendes til fremstilling af dalteparin (Fragmin), reviparin (Clivarin) og nadroparin (Fraxiparin)

Deaminativ spaltning med salpetersyre resulterer i dannelsen af ​​en unaturlig anhydromannoserest ved den reducerende terminal af de producerede oligosaccharider. Dette kan efterfølgende omdannes til anhydromannitol ved anvendelse af et egnet reduktionsmiddel som vist i figur 1.

Figur 2: UA (2S) -GlcNS (6S)

Ligeledes resulterer både kemisk og enzymatisk beta-eliminering i dannelsen af ​​en unaturlig umættet uronatrest (UA) ved den ikke-reducerende terminal, som vist i figur 2.

Derudover kan hepariner med lav molekylvægt også syntetiseres kemoenzymatisk fra simple disaccharider.

Forskelle mellem LMWH'er

Sammenligninger mellem LMWH'er fremstillet ved lignende processer varierer. For eksempel antyder en sammenligning af Dalteparin og Nadroparin, at de er mere ens end produkter produceret ved forskellige processer. Imidlertid viser sammenligning af enoxaparin og tinzaparin, at de er meget forskellige fra hinanden med hensyn til kemiske, fysiske og biologiske egenskaber.

Som man kunne forvente, er produkter fremstillet ved forskellige processer forskellige i fysiske, kemiske og biologiske egenskaber. Derfor kan en lille ændring i depolymeriseringsprocessen resultere i væsentlig variation i strukturen eller sammensætningen af ​​en given LMWH.

Derfor er der brug for en strengt defineret depolymerisationsprocedure for hver LMWH for at garantere ensartetheden af ​​det endelige LMWH-produkt og forudsigeligheden af ​​kliniske resultater. LMWH'er, som produkter af biologisk oprindelse, er afhængige af strenge fremstillingsprocedurer for at garantere fravær af biologisk eller kemisk forurening. Det er derfor afgørende at anvende streng fremstillingspraksis gennem strenge kvalitetssikringstrin for at sikre den højeste kvalitet af de producerede LMWH'er og garantere patientsikkerhed. Disse kvalitetssikringstrin skal, for at være effektive, implementeres fra råmaterialesamlingen (rå heparin) til det endelige LMWH-produkt.

På grund af disse identificerede og potentielle forskelle betragter flere organisationer, herunder United States Food and Drug Administration , Det Europæiske Lægemiddelagentur og Verdenssundhedsorganisationen , LMWH'er som individuelle produkter, der ikke skal betragtes som klinisk ækvivalente, da de adskiller sig i mange afgørende aspekter såsom molekylære, strukturelle, fysiokemiske og biologiske egenskaber. I henhold til internationale retningslinjer skal valget af en individuel LMWH baseres på dens dokumenterede kliniske sikkerhed og effekt for hver indikation.

Forskelle fra ufraktioneret heparin

Forskelle fra heparin (dvs. "ufraktioneret heparin ") inkluderer:

• Gennemsnitlig molekylvægt: heparin er ca. 15 kDa, og LMWH er ca. 4,5 kDa.
• Mindre hyppig subkutan dosering end for heparin til postoperativ profylakse af venøs tromboembolisme .
• En eller to gange daglig subkutan injektion til behandling af venøs tromboemboli og i ustabil angina i stedet for intravenøs infusion af højdosis heparin.
• Intet behov for overvågning af APTT- koagulationsparameteren som krævet til højdosis heparin.
• Muligvis en mindre risiko for blødning .
• Mindre risiko for osteoporose ved langvarig brug.
• Mindre risiko for heparin-induceret trombocytopeni , en potentiel bivirkning af heparin .
• De antikoagulerende virkninger af heparin er typisk reversible med protaminsulfat , mens protamins virkning på LMWH er begrænset.
• LMWH har mindre effekt på thrombin sammenlignet med heparin, men omtrent den samme effekt på faktor Xa.
• På grund af dets renale clearance er LMWH kontraindiceret hos patienter med nyresygdom, hvor ufraktioneret heparin kan anvendes sikkert.

Generiske og biosimilars

Når det kommercielle patent på en LMWH udløber, kan et generisk eller biosimilar LMWH derefter markedsføres. Den første 'generiske' LMWH blev godkendt af Food and Drug Administration i juli 2010. FDA har anvendt 5 analytiske og farmakologiske kriterier til at fastslå ægtheden af ​​en generisk LMWH uden at kræve kliniske undersøgelser hos patienter.

Fra et lovmæssigt synspunkt betragter FDA LMWH'er (såvel som insulin , glukagon og somatropin ) som "generiske" lægemidler, selvom de kan komme fra biologisk materiale. Det Europæiske Lægemiddelagentur betragter LMWH'er som biologiske stoffer, så deres lovgivningsmæssige godkendelse - som biosimilars - kontaktes forskelligt i forhold til FDA.

Referencer

eksterne links

• Lav + molekylær + vægt + heparin ved US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)