Farmakogenetik - Pharmacogenetics

Farmakogenetik er undersøgelsen af ​​arvelige genetiske forskelle i lægemiddelmetabolske veje (og andre farmakologiske principper, såsom enzymer, budbringere og receptorer), som kan påvirke individuelle reaktioner på lægemidler, både med hensyn til terapeutisk virkning såvel som bivirkninger. Udtrykket farmakogenetik anvendes ofte ombytteligt med udtrykket farmakogenomik, som også undersøger rollen som erhvervet og arvet genetisk forskel i relation til lægemiddelrespons og lægemiddeladfærd gennem en systematisk undersøgelse af gener, genprodukter og inter- og intraindividuel variation i genet udtryk og funktion.

I onkologi er farmakogenetik historisk set undersøgelsen af kimlinemutationer (f.eks. Enkeltnukleotid-polymorfismer, der påvirker gener, der koder for leverenzymer, der er ansvarlige for lægemiddeldeponering og farmakokinetik ), hvorimod farmakogenomik refererer til somatiske mutationer i tumoral DNA, hvilket fører til ændring i lægemiddelrespons (f.eks. KRAS- mutationer hos patienter behandlet med anti-Her1- biologi ). Det antages, at farmakogenetik tegner sig for interetniske forskelle (f.eks. Mellem patienter med asiatisk, kaukasisk og afrikansk afstamning) i bivirkninger og effektivitetsprofiler for mange vidt anvendte lægemidler i kræftcemoterapi.

Forudsigelse af stof-lægemiddelinteraktioner

Meget af den nuværende kliniske interesse er på niveauet for farmakogenetik, der involverer variation i gener involveret i lægemiddelmetabolisme med særlig vægt på forbedring af lægemiddelsikkerhed. Den bredere anvendelse af farmakogenetisk test betragtes af mange som en enestående mulighed for at forbedre ordineret sikkerhed og effektivitet. Kørsel mod denne tendens er de 106.000 dødsfald og 2,2 millioner alvorlige begivenheder forårsaget af bivirkninger i USA hvert år. Da sådanne ADR'er er ansvarlige for 5-7% af hospitalet indlæggelser i USA og Europa, fører til tilbagetrækning af 4% af nye lægemidler, og koster samfundet et beløb svarende til omkostningerne til medicinbehandling.

Sammenligninger af listen over medikamenter, der oftest er impliceret i bivirkninger, med listen over metaboliserende enzymer med kendte polymorfismer, fandt, at lægemidler, der ofte var involveret i bivirkninger, også var dem, der blev metaboliseret af enzymer med kendte polymorfismer (se Phillips, 2001).

Forskere og læger bruger denne nye teknologi til en række forskellige ting, hvoraf den ene forbedrer medicinenes effektivitet. I psykologien kan vi forudsige ganske nøjagtigt, hvilken antidepressiv en patient bedst vil reagere på ved blot at undersøge deres genetiske kode. Dette er et stort skridt fra den tidligere praksis med at tilpasse og eksperimentere med forskellige medicin for at få det bedste svar. Antidepressiva har også en stor procentdel af ikke-reagerende patienter og en dårlig forudsigelsesgrad af bivirkninger ( bivirkninger ). Hos deprimerede patienter hjælpes 30% ikke af antidepressiva . Ved psykofarmakologisk behandling skal en patient være på et lægemiddel i 2 uger, før virkningerne kan undersøges og evalueres fuldt ud. For en patient i disse 30% kan dette betyde måneder med at prøve medicin for at finde en modgift mod deres smerte. Enhver hjælp til at forudsige en patients lægemiddelreaktion på psykofarmakologisk behandling bør drages fordel af. Farmakogenetik er et meget nyttigt og vigtigt redskab til at forudsige, hvilke lægemidler der vil være effektive hos forskellige patienter. Lægemidlet Plavix blokerer blodplademodtagelse og er det næstbedst sælgende receptpligtige medikament i verden, men det er kendt at berettige forskellige responser blandt patienter. GWAS- undersøgelser har knyttet genet CYP2C19 til dem, der normalt ikke kan metabolisere Plavix . Plavix gives til patienter efter at have modtaget en stent i koronararterien for at forhindre koagulation.

Stentpropper resulterer næsten altid i hjerteanfald eller pludselig død, heldigvis forekommer det kun i 1 eller 2% af befolkningen. At 1 eller 2% er dem med CYP2C19 SNP. Denne konstatering er blevet anvendt på mindst to hospitaler, Scripps og Vanderbilt University, hvor patienter, der er kandidater til hjertestenter, screenes for CYP2C19-varianterne.

En anden nyfundet anvendelse af farmakogenetik involverer brugen af ​​vitamin E. Technion Israel Institute of Technology konstaterede, at E-vitamin kan bruges til i visse genotyper for at reducere risikoen for hjerte-kar-sygdomme hos patienter med diabetes , men hos de samme patienter med en anden genotype, E-vitamin kan øge risikoen for hjerte-kar-sygdomme. En undersøgelse blev udført, der viser, at E-vitamin er i stand til at øge funktionen af HDL hos dem med genotypen haptoglobin 2-2, der lider af diabetes. HDL er et lipoprotein, der fjerner kolesterol fra blodet og er forbundet med en reduceret risiko for åreforkalkning og hjertesygdom. Men hvis du har ulykken med at have genotypen haptoglobin 2-1, viser undersøgelsen, at denne samme behandling drastisk kan nedsætte din HDL-funktion og forårsage hjerte-kar-sygdom.

Farmakogenetik er en stigende bekymring inden for klinisk onkologi, fordi det terapeutiske vindue for de fleste anticancer-lægemidler er smalt, og patienter med nedsat evne til at afgifte lægemidler vil gennemgå livstruende toksiciteter. Især betragtes genetiske dereguleringer, der påvirker gener, der koder for DPD , UGT1A1 , TPMT , CDA og CYP2D6 , nu som kritiske problemer for patienter, der behandles med henholdsvis 5-FU / capecitabin, irinotecan, mercaptururin / azathioprin, gemcitabin / capecitabin / AraC og tamoxifen. Beslutningen om at anvende farmakogenetiske teknikker er påvirket af de relative omkostninger ved genotypeteknologier og omkostningerne ved at give en behandling til en patient med en inkompatibel genotype. Når de var tilgængelige, viste fænotypebaserede tilgange deres nyttighed, men var omkostningseffektive.

I søgningen efter informative korrelater af psykotropisk lægemiddelrespons har farmakogenetik adskillige fordele:

• Genotypen af ​​et individ er i det væsentlige ufravigelig og forbliver upåvirket af selve behandlingen.
• Molekylærbiologiteknikker giver en nøjagtig vurdering af individets genotype.
• Der har været en dramatisk stigning i mængden af ​​genomisk information, der er tilgængelig. Denne information giver de nødvendige data til omfattende undersøgelser af individuelle gener og bred undersøgelse af genomomfattende variation.
• Den lette tilgængelighed til genotypeinformation gennem perifert blod- eller spytprøvetagning og fremskridt inden for molekylære teknikker har øget gennemførligheden af ​​DNA-opsamling og genotype i store skalaer i kliniske forsøg.

Historie

De første observationer af genetisk variation i lægemiddelrespons dateres fra 1950'erne og involverede muskelafslappende suxamethoniumchlorid og lægemidler, der metaboliseres af N-acetyltransferase . Én ud af 3500 kaukasiere har en mindre effektiv variant af enzymet ( butyrylcholinesterase ), der metaboliserer suxamethoniumchlorid. Som en konsekvens er lægemidlets virkning forlænget med en langsommere bedring efter kirurgisk lammelse. Variation i N-acetyltransferasegenet opdeler mennesker i "langsomme acetylatorer" og "hurtige acetylatorer" med meget forskellige halveringstider og blodkoncentrationer af så vigtige lægemidler som isoniazid (antituberculosis) og procainamid (antiarytmisk). Som en del af det medfødte system til at fjerne kroppen af xenobiotika er cytokrom P450-oxidaser (CYP'er) stærkt involveret i lægemiddelmetabolisme , og genetiske variationer i CYP'er påvirker store populationer. Et medlem af CYP-superfamilien, CYP2D6 , har nu over 75 kendte alleliske variationer, hvoraf nogle fører til ingen aktivitet og nogle til forbedret aktivitet. Anslået 29% af mennesker i dele af Østafrika har muligvis flere kopier af genet, og de vil derfor ikke blive behandlet tilstrækkeligt med standarddoser af medikamenter, såsom smertestillende kodein (som aktiveres af enzymet). Den første undersøgelse ved anvendelse af genom-dækkende associeringsundersøgelser (GWAS) koblet aldersrelateret makuladegeneration (AMD) med en SNP lokaliseret på kromosom 1, der øgede ens risiko for AMD. AMD er den mest almindelige årsag til blindhed, der rammer mere end syv millioner amerikanere. Indtil denne undersøgelse i 2005 vidste vi kun om betændelse i nethindevævet, der forårsager AMD, ikke de ansvarlige gener.

Thiopuriner og TPMT (thiopurin methyltransferase)

En af de tidligste tests for en genetisk variation, der resulterede i en klinisk vigtig konsekvens, var på enzymet thiopurin methyltransferase (TPMT). TPMT metaboliserer 6-mercaptópurin og azathioprin , to thiopurin- lægemidler, der anvendes i en række indikationer, fra leukæmi i børn til autoimmune sygdomme . I mennesker med en mangel i TPMT aktivitet, skal thiopurin metabolisme forløbe ved andre veje, hvoraf den ene fører til den aktive thiopurin metabolit der er toksisk for knoglemarven ved høje koncentrationer. Mangel på TPMT påvirker en lille andel af mennesker, dog alvorligt. Én ud af 300 mennesker har to varianter alleler og mangler TPMT-aktivitet; disse mennesker har kun brug for 6-10% af standarddosis af lægemidlet, og, hvis de behandles med den fulde dosis, er der risiko for alvorlig knoglemarvsundertrykkelse . For dem forudsiger genotype klinisk resultat, en forudsætning for en effektiv farmakogenetisk test. Hos 85-90% af de berørte mennesker skyldes denne mangel en af ​​tre almindelige variantalleler. Cirka 10% af mennesker er heterozygote - de bærer en variantallel - og producerer en reduceret mængde funktionelt enzym. Samlet set er de i større risiko for bivirkninger, selvom som individer deres genotype er ikke nødvendigvis forventningerne til deres kliniske resultat, hvilket gør fortolkningen af en klinisk test vanskelig. Nylig forskning antyder, at patienter, der er heterozygote, kan have et bedre respons på behandlingen, hvilket rejser, om mennesker, der har to vildtype- alleler, kunne tolerere en højere terapeutisk dosis. Den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) har for nylig overvejet inkluderingen af ​​en anbefaling til test for TPMT-mangel til den ordinerende information for 6-mercaptururin og azathioprin . Oplysningerne indeholdt tidligere advarslen om, at arvelig mangel på enzymet kunne øge risikoen for alvorlig knoglemarvsundertrykkelse. Det bærer nu anbefalingen om, at mennesker, der udvikler knoglemarvsundertrykkelse, mens de modtager 6-mercaptururin eller azathioprin, testes for TPMT-mangel.

Hepatitis C

En polymorfisme nær et humant interferongen forudsiger effektiviteten af ​​en kunstig interferonbehandling for hepatitis C. For genotype 1 hepatitis C behandlet med Pegyleret interferon-alpha-2a eller Pegyleret interferon-alpha-2b (mærkenavne Pegasys eller PEG-Intron) kombineret med ribavirin er det vist, at genetiske polymorfismer nær det humane IL28B-gen, der koder for interferon lambda 3, er forbundet med signifikante forskelle i respons på behandlingen. Genotype 1-hepatitis C-patienter, der bærer visse genetiske variantalleler nær IL28B-genet, er mere sandsynlige for at opnå vedvarende virologisk respons efter behandlingen end andre, og demonstrerede, at de samme genetiske varianter også er forbundet med den naturlige clearance af genotype 1-hepatitis C-virus.

Integrering i sundhedsvæsenet

På trods af de mange succeser testes de fleste lægemidler ikke ved hjælp af GWAS. Det skønnes imidlertid, at over 25% af den almindelige medicin har en slags genetisk information, der kan bruges inden for det medicinske område. Hvis brugen af personlig medicin er vidt anvendt og brugt, vil det gøre medicinske forsøg mere effektive. Dette vil sænke de omkostninger, der opstår på grund af negative bivirkninger af medikamenter og ordination af medikamenter, der er vist sig ineffektive i visse genotyper. Det er meget dyrt, når et klinisk forsøg stoppes af licensmyndighederne på grund af den lille befolkning, der oplever bivirkninger. Med det nye pres for farmakogenetik er det muligt at udvikle og licensere et lægemiddel specifikt beregnet til dem, der er den lille befolkning, der er genetisk udsat for skadelige bivirkninger.

Evnen til at teste og analysere et individs DNA for at bestemme, om kroppen kan nedbryde visse lægemidler gennem de biokemiske veje, har anvendelse inden for alle medicinske områder. Farmakogenetik giver dem i sundhedsområdet en potentiel løsning til at forhindre det betydelige antal dødsfald, der forekommer hvert år på grund af lægemiddelreaktioner og bivirkninger. Virksomhederne eller laboratorierne, der udfører denne test, kan gøre det på tværs af alle kategorier eller medikamenter, hvad enten det drejer sig om højt blodtryk, mave-tarmkanal, urologisk, psykotropisk eller anti-angst medicin. Resultater kan præsenteres for at vise, hvilke lægemidler kroppen er i stand til at nedbryde normalt versus de medikamenter, som kroppen ikke kan nedbryde normalt. Denne test behøver kun udføres én gang og kan give værdifulde oplysninger, såsom et resume af en persons genetiske polymorfisme , hvilket kan hjælpe i en situation som at være en patient i akutthuset. Da farmakogenetik fortsætter med at få accept i klinisk praksis, hvornår farmakogenetik skal anvendes, vil det være vigtigt i fremme af patientpleje.

Teknologiske fremskridt

Efterhånden som prisen pr. Genetisk test falder, vil udviklingen af ​​personaliserede lægemiddelterapier stige. Teknologi tillader nu genetisk analyse af hundreder af målgener involveret i medicinsk stofskifte og respons på mindre end 24 timer for under $ 1.000. Dette er et stort skridt hen imod at bringe farmakogenetisk teknologi ind i daglige medicinske beslutninger. Ligeledes tilbyder virksomheder som deCODE-genetik , MD Labs Pharmacogenetics , Navigenics og 23andMe genomskannelser . Virksomhederne bruger de samme genotype- chips, der bruges i GWAS-undersøgelser og giver kunderne en opskrivning af individuel risiko for forskellige træk og sygdomme og testning for 500.000 kendte SNP'er. Omkostningerne spænder fra $ 995 til $ 2500 og inkluderer opdateringer med nye data fra studier, når de bliver tilgængelige. De dyrere pakker inkluderede endda en telefonmøde med en genetikrådgiver for at diskutere resultaterne.

Etik

Farmakogenetik er blevet et kontroversielt spørgsmål inden for bioetik . Det er et nyt emne inden for det medicinske felt såvel som offentligheden. Denne nye teknik vil have en enorm indflydelse på samfundet og påvirke behandlingen af ​​både almindelige og sjældne sygdomme. Som et nyt emne på det medicinske område er etikken bag det stadig ikke klart. Dog behandles allerede etiske spørgsmål og deres mulige løsninger.

Der er tre hovedetiske spørgsmål, der er opstået fra farmakogenetik. For det første ville der være en type egenkapital ved både lægemiddeludvikling og tilgængeligheden til test. Bekymringen for tilgængelighed til testen er, om den vil være tilgængelig direkte for patienter via internettet eller over disk. Den anden bekymring vedrører fortrolighed ved opbevaring og anvendelse af genetisk information. For det tredje ville patienterne have kontrol med at blive testet.

En bekymring, der er steget, er den etiske beslutning, som sundhedsudbydere skal tage med hensyn til at uddanne patienten om risici og fordele ved medicin udviklet af denne nye teknologi. Farmakogenetik er en ny proces, der kan øge fordelene ved medicin, mens risikoen reduceres. Imidlertid har klinikere ikke haft succes med at uddanne patienter om begrebet fordele i forhold til risiko. Nuffield Council rapporterede, at patienter og sundhedspersonale har tilstrækkelig information om farmakogenetiske tests og medicin. Sundhedsudbydere vil også støde på en etisk beslutning ved at beslutte at fortælle deres patienter, at kun visse personer vil drage fordel af den nye medicin på grund af deres genetiske sammensætning. En anden etisk bekymring er, at patienter, der ikke har taget testen, har adgang til denne type medicin. Hvis lægen giver adgang, kan medicinen have en negativ indflydelse på patientens helbred. De etiske spørgsmål bag farmakogenetiske test såvel som medicin er stadig en bekymring, og politikker vil skulle implementeres i fremtiden.

Se også

• Chemogenomics
• Personlig medicin
• Lægemiddelovervågning
• Strukturel genomik
• toksikogenomik

Referencer

Yderligere læsning

eksterne links

• Farmakogenomik: Medicin og den nye genetik fra Human Genome Project
• Pharmacogenomics in Drug Discovery and Development , en bog om farmakogenomik, sygdomme, personlig medicin og terapeutik