Prostacyclin - Prostacyclin

Prostacyclin
Prostacyclin.svg
Prostacyclin spacefill.png
Kliniske data
Handelsnavne Flolan, Veletri
AHFS / Drugs.com Monografi
Licensdata
Graviditet
kategori
ATC -kode
Lovlig status
Lovlig status
Farmakokinetiske data
Eliminering halveringstid 42 sekunder
Identifikatorer
  • ( Z ) -5-[(4 R , 5 R ) -5-Hydroxy-4-(( S, E ) -3-hydroxyoct-1-enyl) hexahydro- 2H- cyclopenta [ b ] furan-2-yliden ] pentansyre
CAS -nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
Kemiske og fysiske data
Formel C 20 H 32 O 5
Molar masse 352,471  g · mol −1
3D -model ( JSmol )
  • OC (= O) CCC \ C = C1 \ C [C @@ H] 2 ​​[C @@ H] (/C = C/[C @@ H] (O) CCCCC) [C@H] (O) C [C @@ H] 2O1
  • InChI = 1S/C20H32O5/c1-2-3-4-7-14 (21) 10-11-16-17-12-15 (8-5-6-9-20 (23) 24) 25-19 ( 17) 13-18 (16) 22/h8,10-11,14,16-19,21-22H, 2-7,9,12-13H2,1H3, (H, 23,24)/b11-10+ , 15-8-/t14-, 16+, 17+, 18+, 19-/m0/s1 ☒N
  • Nøgle: KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N ☒N
 ☒NkontrollereY (hvad er dette?) (verificer)  

Prostacyclin (også kaldet prostaglandin I2 eller BGB 2 ) er et prostaglandin medlem af eicosanoid familien af lipid molekyler . Det hæmmer trombocytaktivering og er også en effektiv vasodilatator.

Når det bruges som et lægemiddel, er det også kendt som epoprostenol . Udtrykkene bruges undertiden i flæng.

Fungere

Prostacyclin (PGI 2 ) forhindrer hovedsageligt dannelsen af blodpladestikket, der er involveret i primær hæmostase (en del af dannelsen af blodpropper ). Det gør dette ved at hæmme blodpladeaktivering. Det er også en effektiv vasodilatator . Prostacyclins interaktioner står i kontrast til thromboxans (TXA 2 ), en anden eicosanoid. Disse tyder kraftigt på en mekanisme for kardiovaskulær homeostase mellem disse to hormoner i forhold til vaskulær skade.

Medicinske anvendelser

Det bruges til behandling af pulmonal arteriel hypertension .

Nedbrydning

Prostacyclin, der har en halveringstid på 42 sekunder, opdeles i 6-keto-PGF 1 , som er en meget svagere vasodilatator.

Mekanisme

Prostacyclin effekt Mekanisme Cellular respons
Klassiske
funktioner 		Fartøjets tone ↑ cAMP, ↓ ET-1
↓ Ca 2+ , ↑ K + 		↓ SMC -spredning
↑ Vasodilation
Antiproliferativ ↑ cAMP
↑ PPARgamma 		↓ Fibroblastvækst
↑ Apoptose
Antitrombotisk ↓ Thromboxan-A2
↓ PDGF 		↓ Trombocytaggregation
↓ Trombocytadhæsion til karvæggen
Nye
funktioner 		Antiinflammatorisk ↓ IL-1, IL-6
↑ IL-10 		↓ Proinflammatoriske cytokiner
↑ Antiinflammatoriske cytokiner
Antimitogent ↓ VEGF
↓ TGF-β 		↓ Angiogenese
↑ ECM -ombygning

Som nævnt ovenfor frigives prostacyclin (PGI 2 ) af raske endotelceller og udfører sin funktion gennem en parakrin signalkaskade, der involverer G-proteinkoblede receptorer på nærliggende blodplader og endotelceller. Trombocyttens Gs-proteinkoblede receptor ( prostacyclinreceptor ) aktiveres, når den binder til PGI 2 . Denne aktivering signalerer igen adenylylcyclase til at producere cAMP . cAMP fortsætter med at hæmme enhver unødig trombocytaktivering (for at fremme cirkulation) og modvirker også enhver stigning i cytosoliske calciumniveauer, der ville skyldes thromboxan A2 (TXA 2 ) binding (hvilket fører til trombocytaktivering og efterfølgende koagulation ). PGI 2 binder også til endotheliale prostacyclin receptorer , og på samme måde, hæver cAMP niveauer i cytosolen. Denne cAMP aktiverer derefter proteinkinase A (PKA). PKA fortsætter derefter kaskaden ved at fremme fosforylering af myosin letkæde kinase , som hæmmer den og fører til afslapning af glatte muskler og vasodilatation . Det kan bemærkes, at PGI 2 og TXA 2 fungerer som fysiologiske antagonister.

Medlemmer

PROSTACYCLINS
Flolan
(epoprostenolnatrium)
til injektion 		Kontinuerligt infunderet 2 ng/kg/min til start, øget med 2 ng/kg/min hvert 15. minut eller længere, indtil passende balance mellem effekt og tolerabilitet er opnået Klasse III
Klasse IV
Veletri
(epoprostenol)
til injektion 		Kontinuerligt infunderet 2 ng/kg/min til start, øget med 2 ng/kg/min hvert 15. minut eller længere, indtil passende balance mellem effekt og tolerabilitet er opnået Klasse III
Klasse IV
Remodulin SC§
( treprostinilnatrium )
Injektion 		Kontinuerligt infunderet 1,25 ng/kg/min til start, øget med op til 1,25 ng/kg/min pr. Uge i 4 uger, derefter op til 2,5 ng/kg/min pr. Uge indtil

passende effekt/tolerabilitet balance opnås

Klasse II
Klasse III
Klasse IV
Ventavis
( iloprost )
indåndingsopløsning 		Indåndes 6-9 gange dagligt 2,5 μg 6-9 gange dagligt for at starte, øget til 5,0 μg 6-9 gange dagligt, hvis det tolereres godt Klasse III
Klasse IV

Farmakologi

Ball-and-stick model af prostacyclin

Syntetiske prostacyclinanaloger ( iloprost , cisaprost) anvendes intravenøst, subkutant eller ved indånding:

Produktionen af ​​prostacyclin hæmmes af virkningen af NSAID'er på cyclooxygenase -enzymerne COX1 og COX2. Disse omdanner arachidonsyre til prostaglandin H2 (PGH 2 ), den umiddelbare forløber for prostacyclin. Da thromboxan (en eicosanoid stimulator af blodpladeaggregering) også er nedstrøms for COX -enzymer, kunne man tro, at effekten af ​​NSAID'er ville virke til at balancere. Imidlertid genopretter prostacyclinkoncentrationerne meget hurtigere end thromboxan -niveauer, så administration af aspirin har i første omgang ringe eller ingen effekt, men forhindrer til sidst trombocytaggregation (effekten af ​​prostaglandiner dominerer, når de regenereres). Dette forklares ved at forstå cellerne, der producerer hvert molekyle, TXA 2 og PGI 2 . Siden PGI 2 primært produceres i en nukleeret endotelcelle, kan COX inhibering med NSAID overvindes med tiden ved øget COX genaktivering og efterfølgende produktion af flere COX enzymer til at katalysere dannelsen af BGB 2 . I modsætning hertil frigives TXA 2 primært af anucleaterede blodplader, som ikke er i stand til at reagere på NSAID COX -inhibering med yderligere transkription af COX -genet, fordi de mangler DNA -materiale, der er nødvendigt for at udføre en sådan opgave. Dette giver NSAID'er mulighed for at resultere i PGI 2 -dominans, der fremmer cirkulation og forsinker trombose .

Hos patienter med pulmonal hypertension reducerer inhaleret epoprostenol lungetryk og forbedrer højre ventrikels slagvolumen hos patienter, der gennemgår hjertekirurgi. En dosis på 60 μg er hæmodynamisk sikker, og dens virkning vendes fuldstændigt efter 25 minutter. Der er ikke fundet tegn på trombocytdysfunktion eller en stigning i kirurgisk blødning efter administration af inhaleret epoprostenol. Lægemidlet har været kendt for at forårsage rødme, hovedpine og hypotension.

Syntese

Biosyntese

Eicosanoid syntese. (Prostacyclin nær bunden i midten.)

Prostacyclin produceres i endotelceller celler , som linje væggene i arterier og vener, fra prostaglandin H 2 (PGH 2 ) ved indvirkning af enzymet prostacyclin syntase . Selvom prostacyclin betragtes som en uafhængig mediator, kaldes det PGI 2 (prostaglandin I 2 ) i eicosanoid nomenklatur og er medlem af prostanoiderne (sammen med prostaglandinerne og thromboxan ). PGI2, primært afledt af COX-2 hos mennesker, er den største arachidonatmetabolit frigivet fra det vaskulære endotel. Dette er et kontroversielt punkt, nogle tildeler COX 1 som den vigtigste prostacyclin, der producerer cyclooxygenase i endotelcellerne i blodkarrene.

Series-3 prostaglandin PGH 3 følger også prostacyclinsyntasebanen, hvilket giver et andet prostacyclin, PGI 3 . Det ukvalificerede udtryk 'prostacyclin' refererer normalt til PGI 2 . PGI 2 er afledt af ω-6 arachidonsyre . PGI 3 er afledt af ω-3 EPA .

Kunstig syntese

Prostacyclin kan syntetiseres fra methyl ester af prostaglandin F 2α . Efter dets syntese rekonstitueres lægemidlet i saltvand og glycerin.

Historie

I løbet af 1960'erne begyndte et britisk forskerhold, ledet af professor John Vane , at undersøge prostaglandinernes rolle i anafylaksi og luftvejssygdomme. I samarbejde med et team fra Royal College of Surgeons opdagede Vane, at aspirin og andre orale antiinflammatoriske lægemidler virker ved at hæmme syntesen af ​​prostaglandiner. Dette kritiske fund åbnede døren til en bredere forståelse af prostaglandinernes rolle i kroppen.

Et team ved The Wellcome Foundation ledet af Salvador Moncada havde identificeret en lipidmægler, de kaldte "PG-X", som hæmmer blodpladeaggregering. PG-X, senere kendt som prostacyclin, er 30 gange mere potent end noget andet dengang kendt anti-aggregatorisk middel.

I 1976 udgav Vane og andre forskere Salvador Moncada , Ryszard Gryglewski og Stuart Bunting det første papir om prostacyclin i Nature . Samarbejdet producerede et syntetiseret molekyle, der fik navnet epoprostenol. Men som med native prostacyclin er epoprostenol -molekylet ustabil i opløsning og tilbøjelig til hurtig nedbrydning. Dette udgjorde en udfordring for både in vitro -eksperimenter og kliniske anvendelser.

For at overvinde denne udfordring fortsatte forskergruppen, der opdagede prostacyclin forskningen. Forskergruppen syntetiserede næsten 1.000 analoger.

Se også

Referencer

eksterne links