SMARCA4 - SMARCA4
Transkriptionsaktivator BRG1, også kendt som ATP-afhængig kromatin-remodeler SMARCA4 er et protein, der hos mennesker er kodet af SMARCA4- genet .
Fungere
Proteinet, der kodes af dette gen, er medlem af SWI/SNF -familien af proteiner og ligner brahma -proteinet fra Drosophila. Medlemmer af denne familie har helicase- og ATPase -aktiviteter og menes at regulere transkription af visse gener ved at ændre kromatinstrukturen omkring disse gener. Det kodede protein er en del af det store ATP-afhængige kromatinombygningskompleks SWI/SNF, som er påkrævet til transkriptionel aktivering af gener, der normalt undertrykkes af kromatin. Derudover kan dette protein binde BRCA1 , samt regulere ekspressionen af det tumorigene protein CD44 .
BRG1 arbejder på at aktivere eller undertrykke transkription. At have funktionel BRG1 er vigtig for udviklingen forbi præimplantationstrinnet. Uden at have en funktionel BRG1, udstillet med knockout -forskning, vil embryoet ikke luge ud af zona pellucida , hvilket vil hæmme implantation fra at forekomme på endometrium (livmodervæg). BRG1 er også afgørende for udviklingen af sædceller. I de første faser af meiose i spermatogenese er der høje niveauer af BRG1. Når BRG1 er genetisk beskadiget, stoppes meiose i profase 1, hvilket forhindrer udviklingen af sæd og ville resultere i infertilitet. Mere knockout -forskning har afsluttet BRG1's hjælp til udvikling af glatte muskler. Ved en BRG1 knockout mangler glat muskel i mave -tarmkanalen kontraktilitet, og tarmene er i nogle tilfælde ufuldstændige. En anden defekt ved at slå BRG1 ud i udviklingen af glatte muskler er hjertekomplikationer såsom en åben ductus arteriosus efter fødslen.
Klinisk betydning
BRG1 (eller SMARCA4) er den hyppigst muterede kromatinombygning af ATPase i kræft. Mutationer i dette gen blev først genkendt i humane kræftcellelinjer, der stammer fra binyrerne og lungen. Senere blev det erkendt, at der findes mutationer i en signifikant hyppighed af medulloblastom og kræft i bugspytkirtlen og i mange andre tumorsubtyper.
Ved kræft viser mutationer i BRG1 en usædvanligt høj præference for missense -mutationer, der ofte er heterozygote og målretter mod ATPase -domænet. Mutationer beriges ved stærkt konserverede ATPase-sekvenser, der ligger på vigtige funktionelle overflader, såsom ATP-lommen eller DNA-bindende overflade. Disse mutationer virker på en genetisk dominerende måde for at ændre kromatinregulerende funktion hos forstærkere og promotorer.
Mutationer af BRG1 er forbundet med kontekstafhængige ekspressionsændringer ved MYC-gener, hvilket indikerer, at BRG1- og MYC-proteinerne er funktionelt relaterede. En anden undersøgelse viste en kausal rolle for BRG1 i kontrollen af retinsyre og glucocorticoid-induceret celledifferentiering i lungekræft og i andre tumortyper. Dette gør det muligt for kræftcellen at opretholde udifferentierede genekspressionsprogrammer, der påvirker kontrollen med vigtige cellulære processer. Desuden forklarer det, hvorfor lungekræft og andre solide tumorer er fuldstændigt ildfaste over for behandlinger baseret på disse forbindelser, der er effektive terapier for nogle former for leukæmi.
BRG1's rolle i følsomhed eller resistens over for kræftbekæmpende lægemidler var for nylig blevet fremhævet ved belysning af virkningsmekanismerne for darinaparsin, et arsenbaseret lægemiddel mod kræft. Darinaparsin har vist sig at inducere phosphorylering af BRG1, hvilket fører til dets udelukkelse fra kromatin. Når BRG1 udelukkes fra kromatinet, kan det ikke længere fungere som en transkriptionel co-regulator. Dette fører til cellernes manglende evne til at udtrykke HO-1 , et cytobeskyttende enzym.
Interaktioner
SMARCA4 har vist sig at interagere med:
Referencer
Yderligere læsning
- Medina PP, Sanchez-Cespedes M, Cespedes MS (2008). "Involvering af kromatin-ombygningsfaktoren BRG1/SMARCA4 i human kræft" . Epigenetik . 3 (2): 64–8. doi : 10.4161/epi.3.2.6153 . PMID 18437052 .
- Voellmy R (1996). "Følelse af stress og reaktion på stress". Stress-inducerbare cellulære reaktioner . Eks . 77 . s. 121–37. doi : 10.1007/978-3-0348-9088-5_9 . ISBN 978-3-0348-9901-7. PMID 8856972 .
- Peterson CL (april 2002). "Ombygning af kromatin: nukleosomer, der buler i sømmene" . Nuværende biologi . 12 (7): R245–7. doi : 10.1016/S0960-9822 (02) 00782-0 . PMID 11937040 . S2CID 17513645 .