Von Hippel – Lindau tumorsuppressor - Von Hippel–Lindau tumor suppressor
The Von Hippel-Lindau tumor suppressor også kendt som pVHL er et protein, der, i mennesker, kodes af VHL -genet . Mutationer af VHL -genet er forbundet med Von Hippel -Lindau sygdom .
Fungere
Proteinet, der kodes af VHL-genet, er substratgenkendelseskomponenten i et proteinkompleks, der omfatter elongin B , elongin C og cullin-2 og besidder E3 ubiquitin ligaseaktivitet . Dette kompleks er involveret i ubiquitination og efterfølgende nedbrydning af hypoxia-inducerbare faktorer (HIF'er), som er transkriptionsfaktorer, der spiller en central rolle, der regulerer genekspression som reaktion på ændrede iltniveauer. RNA -polymerase II -underenhed POLR2G/RPB7 rapporteres også at være et mål for dette protein. Alternativt er splejset transkriptvarianter, der koder for forskellige isoformer, blevet observeret.
Det resulterende protein produceres i to former, et 18 kDa og et 30 kDa protein, der fungerer som en tumorsuppressor . Hovedvirkningen af VHL -proteinet menes at være dets E3 ubiquitin ligaseaktivitet , der resulterer i, at specifikke målproteiner bliver 'mærket' til nedbrydning.
Den mest undersøgte af disse mål er hypoxi -inducerbar faktor 1a (HIF1a), en transkriptionsfaktor, der inducerer ekspression af en række angiogenese -relaterede faktorer.
HIF'er er nødvendige for tumorvækst, fordi de fleste kræftformer kræver høj metabolisk aktivitet og kun leveres af strukturelt eller funktionelt utilstrækkelig vaskulatur. Aktivering af HIF'er muliggør forbedret angiogenese , hvilket igen muliggør øget glukoseoptagelse. Mens HIF'er for det meste er aktive under hypoksiske tilstande, viser VHL-defekte nyrecarcinomceller konstitutiv aktivering af HIF selv i iltede miljøer.
Det er klart, at VHL og HIF'er interagerer tæt. For det første påvirker alle nyre -cellecarcinom -mutationer i VHL, der er blevet testet, proteinets evne til at modificere HIF. Derudover kan HIF -aktivering detekteres i de tidligste hændelser i tumorigenese hos patienter med VHL -syndrom. I normale celler under hypoksiske forhold aktiveres HIF1A med lidt aktivering af HIF2A. I tumorer tippes balancen i HIF1A og HIF2A imidlertid mod HIF2A. Mens HIF1A fungerer som en pro-apoptotisk faktor, interagerer HIF2A med cyclin D1 . Dette fører til øget overlevelse på grund af lavere apoptosehastigheder og øget spredning på grund af aktiveringen af cyclin D1. Nylig genombred analyse af HIF -binding i nyrekræft viste, at HIF1A binder opstrøms for hovedsageligt gode prognosegener, mens HIF2A binder opstrøms til meget dårlige prognosegener. Dette indikerer, at HIF -transkriptionsfaktordistributionen i nyrekræft er af stor betydning for at bestemme patienternes udfald.
I den normale celle med aktivt VHL -protein reguleres HIF alfa ved hydroxylering i nærvær af ilt. Når jern, 2-oxoglutarat og oxygen er til stede, inaktiveres HIF af HIF-hydroxylaser. Hydroxylering af HIF skaber et bindingssted for pVHL (proteinproduktet fra VHL -genet). pVHL dirigerer polyubiquitylering af HIF1A og sikrer, at dette protein vil blive nedbrudt af proteasomet. Under hypoksiske forhold akkumuleres HIF1A -underenheder og binder til HIFB. Denne heterodimer af HIF er en transkriptionsfaktor, der aktiverer gener, der koder for proteiner, såsom vaskulær endotelvækstfaktor ( VEGF ) og erythropoietin, proteiner, der begge er involveret i angiogenese. Celler med unormal pVHL er ikke i stand til at forstyrre dannelsen af disse dimerer og opfører sig derfor som om de er hypoksiske selv i iltede miljøer.
HIF er også blevet knyttet til mTOR , en central controller for vækstbeslutninger. Det er for nylig blevet vist, at HIF -aktivering kan inaktivere mTOR.
HIF kan hjælpe med at forklare den organspecifikke karakter af VHL syndrom. Det er blevet teoretiseret, at konstituerende aktivering af HIF i enhver celle kan føre til kræft, men at der er redundante regulatorer af HIF i organer, der ikke er påvirket af VHL syndrom. Denne teori er blevet modbevist flere gange, da tab af VHL -funktion i alle celletyper fører til konstitutiv aktivering af HIF og dens nedstrøms effekter. En anden teori fastslår, at selvom tab af VHL i alle celler fører til aktivering af HIF, fører det i de fleste celler til ingen fordel i spredning eller overlevelse. Derudover fører mutationens natur i VHL -proteinet til fænotypiske manifestationer i det kræftmønster, der udvikler sig. Nonsens eller deletionsmutationer af VHL -protein er blevet knyttet til type 1 VHL med lav risiko for feokromocytom (binyretumorer). Type 2 VHL er blevet knyttet til missense mutationer og er forbundet med en høj risiko for feokromocytom. Type 2 er også blevet yderligere opdelt baseret på risici for nyrecellekræft. I type 1, 2A og 2B er mutanten pVHL defekt i HIF -regulering, mens type 2C -mutant er defekt i proteinkinase C -regulering. Disse genotype -fænotype -korrelationer antyder, at missense -mutationer af pVHL fører til en ' gain of function ' protein.
Inddragelsen i VHL i nyrecellekræft kan rationaliseres via flere egenskaber ved nyreceller. For det første er de mere følsomme over for virkningerne af vækstfaktorer skabt nedstrøms for HIF -aktivering end andre celler. For det andet ses forbindelsen til Cyclin D1 (som nævnt ovenfor) kun i nyreceller. Endelig fungerer mange celler i nyrerne normalt under hypoksiske forhold. Dette kan give dem en proliferativ fordel i forhold til andre celler i hypoksiske miljøer.
Ud over dets interaktion med HIF kan VHL -proteinet også associeres med tubulin . Det er derefter i stand til at stabilisere og dermed forlænge mikrotubuli. Denne funktion spiller en central rolle i stabiliseringen af spindlen under mitose. Sletning af VHL forårsager en drastisk stigning i fejlorienterede og roterende spindler under mitose. Gennem en endnu ikke kendt mekanisme øger VHL også koncentrationen af MAD2 , et vigtigt protein i spindelkontrolpunktet. Således fører VHL-tab til et svækket kontrolpunkt og efterfølgende kromosomfejladskillelse og aneuploidi .
Patologi
Von Hippel – Lindau syndrom (VHL) er et dominerende arveligt arveligt kræftsyndrom, der disponerer for en række maligne og godartede tumorer i øjet, hjernen, rygmarven, nyrerne, bugspytkirtlen og binyrerne. En germline mutation af dette gen er grundlaget for familiær arv af VHL syndrom. Personer med VHL syndrom arver en mutation i VHL -proteinet, der får proteinets normale funktion til at gå tabt eller ændres. Over tid kan sporadisk mutation i den anden kopi af VHL -proteinet føre til carcinomer, især hæmangioblastomer, der påvirker lever og nyrer, renale (og vaginale) klare celleadenokarcinomer.
Tabet af VHL -proteinaktivitet resulterer i en øget mængde HIF1a og dermed øgede niveauer af angiogene faktorer, herunder VEGF og PDGF . Til gengæld fører dette til ureguleret blodkarvækst , en af forudsætningerne for en tumor . Derudover har VHL været impliceret i at opretholde den differentierede fænotype i nyreceller. Desuden har cellekultureksperimenter med VHL -/ - celler vist, at tilsætning af pVHL kan forårsage en mesenkymal til epitelovergang . Dette bevis tyder på, at VHL har en central rolle i at opretholde en differentieret fænotype i cellen.
Derudover er pVHL vigtigt for ekstracellulær matrixdannelse . Dette protein kan også være vigtigt ved inhibering af matrixmetalloproteinaser. Disse ideer er ekstremt vigtige i metastasen af VHL-mangelfulde celler. Ved klassisk VHL-sygdom synes en enkelt vildtype-allel i VHL at være tilstrækkelig til at opretholde normal kardiopulmonal funktion.
Behandling
Foreslåede mål for VHL-relaterede kræftformer omfatter mål for HIF-vejen, såsom VEGF. Hæmmere af VEGF -receptor sorafenib , sunitinib , pazopanib og for nylig axitinib er blevet godkendt af FDA. MTOR inhibitor rapamycin analoger everolimus og temsirolimus eller VEGF monoklonalt antistof bevacizumab kan også være en mulighed.
Da jern, 2-oxoglutarat og oxygen er nødvendige for inaktivering af HIF, er det blevet teoretiseret, at mangel på disse kofaktorer kunne reducere hydroxylasernes evne til at inaktivere HIF. En nylig undersøgelse har vist, at i celler med en høj aktivering af HIF selv i iltede miljøer blev vendt ved at forsyne cellerne med ascorbat. Således C-vitamin kan være en potentiel behandling af HIF inducerede tumorer.
Interaktioner
Von Hippel – Lindau tumorsuppressor har vist sig at interagere med:
Se også
Referencer
Yderligere læsning
- Conaway RC, Conaway JW (2003). Von Hippel – Lindau tumorsuppressorkompleks og regulering af hypoxi-inducerbar transkription . Fremskridt inden for kræftforskning . 85 . s. 1–12. doi : 10.1016/S0065-230X (02) 85001-1 . ISBN 978-0120066858. PMID 12374282 .
- Czyzyk-Krzeska MF, Meller J (april 2004). "von Hippel – Lindau tumorsuppressor: ikke kun HIFs bøddel". Tendenser inden for molekylær medicin . 10 (4): 146–9. doi : 10.1016/j.molmed.2004.02.004 . PMID 15162797 .
- Esteban MA, Harten SK, Tran MG, Maxwell PH (juli 2006). "Dannelse af primære cilia i nyreepitelet reguleres af von Hippel -Lindau tumor -suppressorprotein" . Journal of the American Society of Nephrology . 17 (7): 1801–6. doi : 10.1681/ASN.2006020181 . PMID 16775032 .
- Hoebeeck J, Vandesompele J, Nilsson H, De Preter K, Van Roy N, De Smet E, Yigit N, De Paepe A, Laureys G, Påhlman S, Speleman F (august 2006). "Von Hippel – Lindau tumor suppressor genekspressionsniveau har prognostisk værdi i neuroblastom" . International Journal of Cancer . 119 (3): 624–9. doi : 10.1002/ijc.21888 . PMID 16506218 . S2CID 632377 .
- Kaelin WG (september 2004). "Von Hippel – Lindau tumorsuppressorgen og nyrekræft" . Klinisk kræftforskning . 10 (18 punkter 2): 6290S – 5S. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-sup-040025 . PMID 15448019 .
- Kaelin WG (januar 2007). "Von Hippel – Lindau tumorsuppressorprotein og rencellet nyrecarcinom" . Klinisk kræftforskning . 13 (2 Pt 2): 680s – 684s. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-1865 . PMID 17255293 .
- Kamura T, Conaway JW, Conaway RC (2002). "Roller af SCF og VHL ubiquitin ligaser i regulering af cellevækst". Proteinforringelse i sundhed og sygdom . Fremskridt inden for molekylær og subcellulær biologi . 29 . s. 1–15. doi : 10.1007/978-3-642-56373-7_1 . ISBN 978-3-642-62714-9. PMID 11908068 .
- Kralovics R, Skoda RC (januar 2005). "Molekylær patogenese af Philadelphia kromosom negative myeloproliferative lidelser". Blodanmeldelser . 19 (1): 1–13. doi : 10.1016/j.blre.2004.02.002 . PMID 15572213 .
- Lonser RR, Glenn GM, Walther M, Chew EY, Libutti SK, Linehan WM, Oldfield EH (juni 2003). "von Hippel – Lindau sygdom". Lancet . 361 (9374): 2059–67. doi : 10.1016/S0140-6736 (03) 13643-4 . PMID 12814730 . S2CID 13783714 .
- Neumann HP, Wiestler OD (maj 1991). "Klynge af træk ved von Hippel -Lindau syndrom: bevis for et komplekst genetisk locus". Lancet . 337 (8749): 1052–4. doi : 10.1016/0140-6736 (91) 91705-Y . PMID 1673491 . S2CID 24022884 .
- Russell RC, Ohh M (januar 2007). "VHL's rolle i reguleringen af E-cadherin: en ny forbindelse i en gammel vej" . Cellecyklus . 6 (1): 56–9. doi : 10.4161/cc.6.1.3668 . PMID 17245122 .
- Schipani E (2006). "Hypoxi og HIF-1 alfa ved chondrogenese". Seminarer i celle- og udviklingsbiologi . 16 (4-5): 539–46. doi : 10.1016/j.semcdb.2005.03.003 . PMID 16144691 .
- Takahashi K, Iida K, Okimura Y, Takahashi Y, Naito J, Nishikawa S, Kadowaki S, Iguchi G, Kaji H, Chihara K (2006). "En ny mutation i von Hippel -Lindau tumorsuppressorgenet identificeret i en japansk familie med feokromocytom og hepatisk hæmangiom" . Intern medicin . 45 (5): 265–9. doi : 10.2169/internmedicin.45.1547 . PMID 16595991 .
- Graff JW (2005). "VHL -håndbogen: Hvad du behøver at vide om VHL". VHL Family Alliance . 12 (1): 1–56.
