Alkylerende antineoplastisk middel - Alkylating antineoplastic agent

Et alkylerende antineoplastisk middel er et alkyleringsmiddel , der anvendes i cancerbehandling, der lægger en alkyl gruppe (C n H 2n + 1 ) til DNA .

Alkylgruppen er bundet til guaninbasen af DNA ved nummer 7-nitrogenatomet i purinringen .

Da kræftceller generelt formerer sig hurtigere og med mindre fejlkorrektion end sunde celler, er kræftceller mere følsomme over for DNA-beskadigelse - såsom at være alkyleret. Alkyleringsmidler anvendes til behandling af flere kræftformer. Imidlertid er de også giftige for normale celler ( cytotoksiske ), især celler, der ofte opdeles , såsom dem i mave-tarmkanalen, knoglemarv, testikler og æggestokke, som kan medføre tab af fertilitet. De fleste af de alkylerende midler er også kræftfremkaldende . Hypertermi-terapi er især effektiv til at forbedre virkningerne af alkyleringsmidler.

Historie

Før deres anvendelse i kemoterapi var alkyleringsmidler bedre kendt for deres anvendelse som svovlsennep ("sennepsgas") og relaterede kemiske våben i Første Verdenskrig . De nitrogensennepper var de første alkyleringsmidler anvendt medicinsk, samt de første moderne cancerkemoterapier. Goodman, Gilman og andre begyndte at undersøge kvælstofsennep på Yale i 1942, og efter de undertiden dramatiske, men meget variable reaktioner fra eksperimentelle tumorer hos mus på behandling, blev disse stoffer først testet hos mennesker sent på året. Anvendelse af methyl-bis (B-chlorethyl) -aminhydrochlorid ( mechlorethamin , mustine) og tris (B-chlorethy) -aminhydrochlorid til Hodgkins sygdom lymfosarkom, leukæmi og andre maligniteter resulterede i en slående men midlertidig opløsning af tumormasser. På grund af hemmeligholdelse omkring krigsgasprogrammet blev disse resultater først offentliggjort i 1946. Disse publikationer ansporede hurtig fremgang inden for det tidligere ikke-eksisterende felt inden for kræftkemoterapi, og et væld af nye alkyleringsmidler med terapeutisk virkning blev opdaget i løbet af de følgende to årtier .

En almindelig myte hævder, at Goodman og Gilman blev bedt om at undersøge kvæltesennep som en potentiel behandling for kræft efter en hændelse i 1943 i Bari, Italien , hvor overlevende udsat for sennepsgas blev leukopeniske . Faktisk var dyreforsøg og menneskelige forsøg begyndt det foregående år, Gilman nævner ikke en sådan episode i sin fortælling om de tidlige forsøg med kvælstofsennep, og de marvsundertrykkende virkninger af sennepsgas havde været kendt siden slutningen af ​​verdenskrig. JEG.

Agenter, der handler uspecifikt

Nogle alkyleringsmidler er aktive under betingelser til stede i celler; og den samme mekanisme, der gør dem giftige, gør det muligt for dem at blive brugt som lægemidler mod kræft. De stopper tumorvækst ved tværbinding guanin nukleobaser i DNA dobbelt-helix-strenge, direkte angribe DNA. Dette gør strengene ude af stand til at rulle og adskille. Da dette er nødvendigt i DNA-replikation, kan cellerne ikke længere dele sig. Disse stoffer virker uspecifikt.

Agenter, der kræver aktivering

Nogle af stofferne kræver omdannelse til aktive stoffer in vivo (f.eks. Cyclophosphamid ).

Cyclophosphamid er et af de mest potente immunsuppressive stoffer. I små doser er det meget effektivt til behandling af systemisk lupus erythematosus , autoimmun hæmolytisk anæmi , granulomatose med polyangiitis og andre autoimmune sygdomme . Høje doser forårsager pancytopeni og hæmoragisk blærebetændelse .

Dialkyleringsmidler, limpet vedhæftning og monoalkyleringsmidler

Dialkyleringsmidler kan reagere med to forskellige 7-N-guaninrester, og hvis disse er i forskellige DNA-tråde, er resultatet tværbinding af DNA-strengene, hvilket forhindrer afvikling af DNA-dobbelthelixen. Hvis de to guaninrester er i samme streng, kaldes resultatet limpet binding af lægemiddelmolekylet til DNA'et. Busulfan er et eksempel på et dialkyleringsmiddel: det er methansulfonat- diesteren af 1,4-butandiol . Methansulfonat kan fjernes som en fraspaltelig gruppe . Begge ender af molekylet kan angribes af DNA- baser og frembringer en butylen-tværbinding mellem to forskellige baser.

Monoalkyleringsmidler kan kun reagere med en 7-N guanin.

Limpet vedhæftning og monoalkylering forhindrer ikke adskillelse af de to DNA-strenge i den dobbelte helix, men gøre forhindre vitale DNA-processing enzymer fra adgang til DNA. Det endelige resultat er inhibering af cellevækst eller stimulering af apoptose , celle selvmord.

Eksempler

I det anatomiske terapeutiske kemiske klassificeringssystem klassificeres alkyleringsmidler under L01A .

Klassiske alkyleringsmidler

Mange af midlerne er kendt som "klassiske alkyleringsmidler". Disse inkluderer ægte alkylgrupper og har været kendt i længere tid end nogle af de andre alkyleringsmidler. Eksempler indbefatter melphalan og chlorambucil .

De følgende tre grupper betragtes næsten altid som "klassiske".

Alkyleringslignende

Platinbaserede kemoterapeutiske lægemidler (betegnet platinanaloger) virker på lignende måde. Disse midler har ikke en alkylgruppe , men beskadiger ikke desto mindre DNA. De koordinerer permanent med DNA for at interferere med DNA-reparation, så de bliver undertiden beskrevet som "alkylerende-lignende".

Disse midler binder også ved N7 af guanin.

Ikke-klassisk

Visse alkyleringsmidler er undertiden beskrevet som "ikke-klassiske". Der er ikke en perfekt enighed om, hvilke poster der er inkluderet i denne kategori, men generelt inkluderer de:

Begrænsninger

Alkylerende antineoplastiske midler har begrænsninger. Deres funktionalitet har vist sig at være begrænset, når de er i nærværelse af DNA-reparationsenzymet O-6-methylguanin-DNA-methyltransferase (MGMT). Tværbinding af dobbeltstrenget DNA med alkyleringsmidler inhiberes af den cellulære DNA-reparationsmekanisme, MGMT. Hvis MGMT-promotorregionen er methyleret, producerer cellerne ikke længere MGMT og reagerer derfor mere på alkyleringsmidler. Methylering af MGMT-promotoren i gliomer er en nyttig forudsigelse af tumors respons på alkyleringsmidler.

Se også

Referencer

eksterne links