Dyremodeller for depression - Animal models of depression

Dyremodeller af depression er forskningsværktøjer, der bruges til at undersøge depression og virkning af antidepressiva som en simulering til at undersøge symptomatologi og patofysiologi ved depressiv sygdom eller bruges til at screene nye antidepressiva .

Introduktion

Depression

Major depressiv lidelse , også kaldet "klinisk depression" eller ofte simpelthen "depression", er et almindeligt, langvarigt og mangfoldigt psykiatrisk syndrom, der i væsentlig grad påvirker en persons tanker, adfærd, følelser og følelse af velvære. Symptomer omfatter lavt humør og modvilje mod aktivitet. Deprimerede kan også føle sig triste, ængstelige, tomme, håbløse, bekymrede, hjælpeløse, værdiløse, skyldige, irritable, sårede eller rastløse. De kan miste interessen for aktiviteter, der engang var behagelige, opleve tab af appetit eller overspisning, have problemer med at koncentrere sig, huske detaljer eller træffe beslutninger og kan overveje eller forsøge selvmord. Søvnløshed, overdreven søvn, træthed, tab af energi eller smerter, smerter eller fordøjelsesproblemer, der er resistente over for behandling, kan også være til stede.

Cirka hver sjette person i USA vil på et tidspunkt i løbet af deres levetid bukke under for depression, og ifølge Verdenssundhedsorganisationen forventes depression at nå andenpladsen som førende bidragyder til den globale sygdomsbyrde inden år 2020. virkningerne af de nuværende antidepressive lægemidler forsinkes ofte betydeligt, og forbedringer begynder omkring 3-6 uger efter, at behandlingen er startet. På trods af den kliniske succes med mange antidepressive lægemidler, såsom tricykliske antidepressiva (TCA'er), monoaminooxidasehæmmere (MAO -hæmmere ) og serotonin -genoptagelseshæmmere (SRI'er), lindres mange individers symptomer ikke tilstrækkeligt ved medicin alene, og andre behandlingsmetoder kan anbefales.

Modellering af depression hos dyr

Det er svært at udvikle en dyremodel, der perfekt gengiver symptomerne på depression hos patienter. Mange dyr mangler selvbevidsthed , selvrefleksion og omtanke; Desuden er lidelsens kendetegn, f.eks. deprimeret humør, lavt selvværd eller selvmord , næppe tilgængelige for ikke-mennesker. Depression, som andre psykiske lidelser , består imidlertid af endofenotyper, der kan reproduceres uafhængigt og evalueres hos dyr. En ideel dyremodel giver mulighed for at forstå molekylære , genetiske og epigenetiske faktorer, der kan føre til depression. Ved at bruge dyremodeller kan de underliggende molekylære ændringer og årsagssammenhængen mellem genetiske eller miljømæssige ændringer og depression undersøges, hvilket ville give et bedre indblik i depressionens patologi . Desuden er dyremodeller af depression uundværlige for at identificere nye terapier mod depression.

Endofenotyper i dyremodel af depression

Følgende endofenotyper er blevet beskrevet:

Kriterier for gyldige dyremodeller af depression

En passende dyremodel for menneskelig depression bør så meget som muligt opfylde følgende kriterier : stærke fænomenologiske ligheder og lignende patofysiologi (ansigtsgyldighed), sammenlignelig ætiologi (konstruktionsgyldighed) og fælles behandling (forudsigelig validitet). Igen, depression er en heterogen lidelse og dens mange symptomer er svære at blive produceret i laboratoriedyr dyr. Spørgsmålet er derfor, om vi kan vide, at dyret er "deprimeret". Faktisk passer få modeller af depression fuldt ud til disse valideringskriterier, og de fleste modeller, der i øjeblikket bruges, er afhængige af enten handlinger fra kendte antidepressiva eller reaktioner på stress . Det er ikke nødvendigt for en "ideel" dyremodel af depression at udvise alle abnormiteter i depressionsrelevant adfærd, ligesom ikke alle patienter manifesterer alle mulige symptomer på depression.

Antidepressiv screeningstest

Antidepressiv screeningstest, ikke som de modeller, der kan defineres som en [organisme] eller en bestemt tilstand af en organisme, der gengiver aspekter af menneskelig patologi , giver kun et slutpunkt adfærdsmæssigt eller fysiologisk mål designet til at vurdere effekten af ​​det genetiske , farmakologisk eller miljømæssig manipulation.

Fortvivlelsesbaseret

Tvangssvømningstest
  • Tvangssvømningstest : Tvangssvømningstesten (FST) er baseret på observationen af, at dyr udvikler en ubevægelig kropsholdning i en uundgåelig cylinder fyldt med vand. I denne test tolkes immobilitet som en passiv stressmestringsstrategi eller depressionlignende adfærd (adfærdsmæssig fortvivlelse). Efter administration af antidepressiva vil dyrene aktivt udføre flugtstyret adfærd med længere varighed end dyr med kontrol saltvandsbehandling . FST er det mest udbredte værktøj i depressionsforskning, mere specifikt som en skærm for akutte antidepressiva.
Fordelene ved FST er, at det er billigt og er et hurtigt og pålideligt værktøj, let at håndtere og har bevist sin pålidelighed på tværs af laboratorier , til test af potentielle antidepressiva aktiviteter med en stærk forudsigelig validitet. Desuden tillader det hurtig screening af et stort antal lægemidler. De største ulemper ved FST er, at den har et dårligt ansigt og konstruerer validiteter. Testen er kun følsom over for akut behandling, og dens gyldighed for ikke- monoaminantidepressiva er usikker
Haleophængstest
  • Haleophængstest : TST, også kendt som halesuspensionstest, deler et fælles teoretisk grundlag og adfærdsmæssigt mål med FST. I TST suspenderes musene ved deres haler ved hjælp af tape til en vandret stang i et par minutter, og immobilitetstiden registreres. Typisk udfører de suspenderede gnavere øjeblikkeligt flugtlignende adfærd efterfulgt af at udvikle en ubevægelig kropsholdning. Hvisder gives antidepressiva før testen, vil forsøgspersonerne være involveret i flugtstyret adfærd i længere perioder end efter saltvandsbehandling, hvilket viser et fald i immobilitetens varighed.
En stor fordel ved TST er, at den er enkel og billig. En stor ulempe ved TST er, at den er begrænset til mus og begrænset til stammer, der ikke har tendens til at klatre i halen. Desuden er TST ligesom FST kun følsom over for akut behandling, og dets gyldighed for ikke- monoaminantidepressiva er usikker.

Belønningsbaseret

  • Saccharose præference : Gnavere fødes med interesse for søde fødevarer eller løsninger. Reduceret præference for sød opløsning i saccharosepræference -test repræsenterer anhedonia , mens denne reduktion kan vendes ved behandling med kroniske antidepressiva. Denne test kan måle den affektive tilstand og motivation af gnavere ; der er imidlertid behov for yderligere validering for at arbejde som en model for depression.
  • Intrakraniel selvstimulering : Intrakraniel selvstimulering (ICSS) kan bruges i gnavere til at forstå, hvordan lægemidler påvirker hjernebelønningssystemets funktion . I dette paradigme , hvor dyret trænes i at dreje et hjul for at modtage en strøm gennem elektroder implanteret i sin egen hjerne til belønning af hypothalamisk stimulering. ICSS deler et fælles teoretisk grundlag med saccharosepræferencen. Reduceret præference for selvstimulerende for belønningskognition repræsenterer tab af interesse, træthed og tab af energi under depressive episoder, mens denne reduktion kan vendes ved behandling med antidepressiva. Ligesom saccharosepræferencetest kan ICSS måle den affektive tilstand og motivationen for emne gnavere, og igen er det nødvendigt med yderligere validering for at arbejde som en model for depression.
Åbent felt

Angstbaseret

  • Nyhedsinduceret hypofagi : Hypofagi , et af angstsymptomerne hos gnavere, defineres som reduktion i fodring som reaktion på nyhed, og det kan fremkaldes af forskellige nye træk i miljøet, herunder ny mad, nyt testmiljø og ny mad beholdere. Nyhedsinduceret hypofagi (NIH) er en meget nyligt udviklet test, der måler forsinkelse og forbrug af mad i et nyt ukendt miljø. Testen afspejler snarere de angstdæmpende virkninger af antidepressiva, og responsen ses først efter kronisk behandling med antidepressiva frem for akutte.
Forhøjet plus labyrint
  • Åbent felt : Gnavere har en tendens til at undgå stærkt belyste områder, og denne undgåelse tolkes som et symptom på angst. Åbent felt er et lyst kabinet, og under testen placeres gnavere i denne arena og dermed tvunget til at interagere med et nyt og lyst miljø. Bevægelsen af ​​det eksperimentelle emne vil blive registreret i afstand og vej.
  • Forhøjet plus labyrint : Til den forhøjede plus labyrint -test placeres gnavere i skæringspunktet mellem labyrintens fire arme (to åbne, to lukkede), vendt mod en åben arm. Antallet af indgange og tid brugt i hver arm registreres, og der opnås gyldige resultater i en enkelt 5-minutters testsession. En stigning i åben-arm-tiden er et indeks for gnavers anti-angstadfærd.
Mørk/lys æske
  • Mørk/lys boks : Mørk/lys boks -testen er også baseret på gnavernes medfødte aversion over stærkt belyste områder og på dyrenes spontane udforskende adfærd. En naturlig konfliktsituation opstår, når et dyr udsættes for et ukendt miljø eller nye genstande. Konflikten er mellem tendensen til at udforske og den oprindelige tendens til at undgå det ukendte. Den udforskende aktivitet afspejler det kombinerede resultat af disse tendenser i nye situationer. Testapparatet i mørk/lys boks består af et mørkt rum og et oplyst rum. Lægemiddelinduceret stigning i adfærd i den hvide del af en to-rums boks foreslås som et indeks for angstdæmpende aktivitet.
  • Åben felt test, forhøjet plus labyrint test og mørk/lys boks test kan fungere som en antidepressiv skærm ved at måle angst-relateret adfærd som en ledsagende endofenotype af depression. Det er kendt, at nogle administrationer af antidepressiva vil forårsage en nedsat adfærd i disse tests ligesom angstdæmpende midler. Svaret på nogle antidepressiva kunne imidlertid ikke påvises. Desuden har disse tests hver deres problemer. Det er svært at skelne mellem nedsat angst-relateret undgåelse fra øget nyhedssøgning i disse test.

Stressmodeller

Visse typer af menneskelig depression udfældes af stressende livshændelser, og sårbare personer, der oplever disse stressorer, kan udvikle klinisk depression. Følgelig er størstedelen af ​​dyremodeller af depression baseret på eksponering for forskellige typer akutte eller kroniske stressfaktorer.

Voksne stressmodeller

  • Lært hjælpeløshed : Den indlærte hjælpeløshedsmodel (LH), en af ​​de velvaliderede dyremodeller, er den bedst replikerede. Begrundelsen er, at udsættelse for ukontrollable og stressende livshændelser får folk til at føle, at de mister kontrollen, og det fører nogle gange til depressiv lignende adfærd. Modellen er baseret på observationen af, at dyr også udvikler underskud i flugt , kognitiv og belønnet adfærd, når de har været udsat for gentagne uundgåelige og ukontrollerbare stød. LH induceres på en dag eller over flere dage med gentagen uundgåelig belastning ved behandling af halestød eller fodstød i shuttle -kasser. Hjælpeløs adfærd evalueres ved at analysere ydeevnen i en aktiv flugt -test, f.eks. Forsinkelse ved at trykke på en håndtag eller krydse en dør.
En fordel ved LH er, at de kognitive og andre adfærdsmæssige resultater ser ud til at være korrelerede og dermed hjælper med at forstå den depressive symptomatologi hos mennesker. Desuden kan denne model også generelt bruges til at måle flugtydelsen for mus med forskellige mutationer, hvor målgener for depression kan påvirke sårbarheden for at udvikle en depressiv-lignende tilstand. Disse fremragende ansigter og forudsigelige validiteter gør LH til en interessant model til at udforske patofysiologien ved depression. Den største ulempe ved LH er, at det kræver meget stærke stressfaktorer at fremkalde adfærdsmæssige fænotyper, hvilket rejser etiske problemer. De fleste af symptomerne vedvarer heller ikke længe nok efter ophør af det ukontrollerbare chok.
  • Kronisk mild stress : Den kroniske milde stress (CMS) model er sandsynligvis den mest gyldige dyremodel for depression. Det sigter mod at modellere en kronisk depressiv-lignende tilstand, der gradvist udvikler sig over tid som reaktion på stress, og de kan give mere naturlig induktion. CMS involverer eksponering af dyr for en række milde og uforudsigelige stressfaktorer (perioder med føde- og vandmangel, små temperaturreduktioner, ændringer af burkammerater og andre lignende individuelt uskadelige manipulationer) i mindst 2 uger. Det er rapporteret, at modellen resulterer i langvarige ændringer af adfærdsmæssige, neurokemiske , neuroimmune og neuroendokrinologiske variabler, der ligner belønningsfunktioner, herunder nedsat intrakraniel selvstimulering, hvilket afspejler anhedoni, der vendes ved kronisk, men ikke akut antidepressiv behandling. Bemærk venligst, at denne CMS -model kan bruges til at screene og teste potentielle antidepressive midler og til at udvikle nye behandlingsstrategier.
Fordelene ved denne model er dens gode forudsigelsesgyldighed (adfærdsændringer vendes ved kronisk behandling med en lang række antidepressiva), ansigtsgyldighed (næsten alle påviselige symptomer på depression er blevet gengivet) og konstruktionens validitet (CMS forårsager et generelt fald i lydhørhed over for belønninger). Der er imidlertid en fælles praktisk vanskelighed ved at udføre CMS -eksperimenter, som er arbejdskrævende, krævende af plads og af lang varighed. Desuden kan proceduren være vanskelig at etablere, og data kan næppe replikeres.
  • Socialt nederlag stress : Socialt nederlag stress (SDS) er en kronisk og tilbagevendende faktor i livet for stort set alle højere dyrearter. Mennesker, der oplever socialt nederlag, viser øgede symptomer på depression, ensomhed , angst, social tilbagetrækning og tab af selvværd . Da hovedparten af stress stimuli i mennesker, der fører til psyko patologiske ændringer er af social karakter, har SDS model fået stigende opmærksomhed som de måske gør nyttigt at studere visse endophenotypes på depression. I stressperioden vil gnaveren blive introduceret til et andet territorium af andre kospecifikke mænd for hver dag som en ubuden gæst, der får den til at blive undersøgt, angrebet og besejret af beboerne. De deraf følgende adfærdsændringer i emnet forårsaget af SDS, som nedsat social interaktion eller mangel på interesse, ligner nogle dele af menneskelig depression, og adfærdsbehandling og antidepressiva kan vende disse ændringer i SDS -modellen.
Ligesom CMS har SDS god forudsigelsesgyldighed (adfærdsændringer vendes ved kronisk behandling med en lang række antidepressiva), ansigtsgyldighed (mange symptomer på depression er blevet gengivet) og konstruktiv validitet (forårsager et generelt fald i reaktionsevne på belønninger) og giver en anden validitet, at kun kronisk, men ikke akut antidepressiv administration kan vende den sociale aversion. En ulempe ved SDS -modellen er den lange varighed. For at anvende SDS -model til undersøgelse af menneskelig depression, bør den periode vare mindst 20 dage, ellers kunne kun angstsymptomer induceres. Værd at bemærke, at kun gnavere kan bruges til denne model, da hundyr ikke kæmper mod hinanden i en konfrontation mellem beboere og ubudne gæster.

Stressmodeller fra tidlige liv

Tidlige negative oplevelser som traumatiske livshændelser i barndommen resulterer i en øget følsomhed over for virkningerne af stress senere i livet og påvirker den enkelte sårbarhed over for depression. Egnede dyremodeller kunne tilvejebringe et grundlag for at forstå potentielle mekanismer af miljømæssige og udviklingsmæssige faktorer af individuelle forskelle i stress reaktivitet og sårbarhed over for forstyrrelser. Modeller af tidlig livsstress involverer prænatal stress, tidlig postnatal håndtering og moderens adskillelse. Alle disse behandlinger har vist sig at producere betydelige effekter, der varer indtil voksenalderen.

  • Moderens afsavn : Modernens afsavnsmodel er den mest anvendte tidlige livsstressmodel. Denne model manipulerer moderens adskillelse af fratagelse i det tidlige liv, hvor unger adskilles fra dæmningen i 1–24 timer om dagen i løbet af de første to postnatale uger. Moderens adskillelse resulterer i øget angst- og depressionlignende adfærd og øget HPA-respons i voksenalderen.

Andre modeller

  • Olfaktoriske bulbectomy : Den olfaktoriske bulbectomy i gnavere resulterer i en afbrydelse af den limbiske - hypothalamus akse med den konsekvens af adfærdsmæssige, neurokemiske, neuroendokrine og neuroimmune ændringer, hvoraf mange ligner ændringer, der ses hos deprimerede patienter. Det er stadig ikke klart, hvordan bulbektomi hos dyr rent faktisk relaterer sig til depression hos mennesker. Det kan simpelthen skyldes en høj intensitet af kronisk stressor forårsaget af kronisk sansemangel. Denne model viser høj prædiktiv validitet, da den efterligner den langsomme begyndelse af antidepressiv virkning rapporteret i kliniske undersøgelser og reagerer på kronisk, men ikke subkronisk antidepressiv behandling uden respons på andre lægemidler. Det er værd at nævne, at i modsætning til stressrelaterede modeller repræsenterer rotten i læsionsmodellen en ophidset, hyposerotonerg depressionsrelateret fænotype frem for en forsinket depression .
  • Psykostimulerende tilbagetrækning (amfetamin, kokain) : Tilbagetrækning fra kroniske psykostimulerende midler hos mennesker genererer symptomer, der har stærke adfærdsmæssige og fysiologiske paralleller til depression. Derfor kan undersøgelsen af ​​de adfærdsmæssige virkninger af lægemiddelabstinens hos gnavere give indsigt i de underliggende neurobiologiske mekanismer og hjælpe med udviklingen af ​​dyremodeller for depression, der er følsomme over for antidepressiva. Efter tilbagetrækning fra medicin som amfetamin eller kokain viser gnavere adfærdsændringer, der meget ligner nogle aspekter af depression hos mennesker, såsom anhedoni og adfærd, der er modsat dem, der ses efter behandling med antidepressiva .
  • Genmodificerede mus : Kun få genererede mutantlinjer kan betragtes som depressionsmodeller, for eksempel α2A adrenerge receptor knockout- mus, glucocorticoid receptor heterozygote mus og cAMP- responselementbindende protein, der overudtrykker mus.
  • Fremadgående genetik : Fremadrettet genetik gør det muligt at identificere relevante gener uden forudgående kendskab til genetisk til fænotypen. Tilfældige mutageneseskærme i stor skala , som ENU , har resulteret i et stort antal mutanter, der viser depression eller antidepressiv-lignende adfærd.

Se også

Referencer