Aspergillus fumigatus -Aspergillus fumigatus
| Aspergillus fumigatus | |
|---|---|
|
|
Videnskabelig klassificering 
|
|
| Kongerige: | Svampe |
| Division: | Ascomycota |
| Klasse: | Eurotiomycetes |
| Bestille: | Eurotiales |
| Familie: | Trichocomaceae |
| Slægt: | Aspergillus |
| Arter: |
A. fumigatus
|
| Binomisk navn | |
|
Aspergillus fumigatus Fresenius 1863
|
|
| Synonymer | |
|
Neosartorya fumigata |
|
Aspergillus fumigatus er en svampeart i slægten Aspergillus og er en af de mest almindelige Aspergillus -arter, der forårsager sygdom hos personer med immundefekt .
Aspergillus fumigatus , en saprotrof, der er udbredt i naturen, findes typisk i jord og i forfaldne organiske stoffer, såsom kompostbunker, hvor det spiller en væsentlig rolle i kulstof- og kvælstofgenbrug . Svampens kolonier stammer fra conidioforer ; tusinder af grågrønne konidier (2-3 μm), som let bliver luftbårne. I mange år troede man , at A. fumigatus kun reproducerede aseksuelt, da hverken parring eller meiose nogensinde var blevet observeret. I 2008 viste A. fumigatus sig at have en fuldt funktionel seksuel reproduktiv cyklus, 145 år efter den oprindelige beskrivelse af Fresenius. Selvom A. fumigatus forekommer i områder med vidt forskellige klimaer og miljøer, viser den lav genetisk variation og mangel på befolkningsgenetisk differentiering på global skala. Således opretholdes evnen til sex, selvom der produceres lidt genetisk variation.
Svampen er i stand til at vokse ved 37 ° C eller 99 ° F ( normal menneskelig kropstemperatur ) og kan vokse ved temperaturer op til 50 ° C eller 122 ° F, med conidia overlevende ved 70 ° C eller 158 ° F - betingelser det møder jævnligt i selvopvarmende kompostbunker. Dens sporer er allestedsnærværende i atmosfæren, og alle indånder anslået adskillige hundrede sporer hver dag; typisk elimineres disse hurtigt af immunsystemet hos raske individer. Hos immunkompromitterede individer, såsom organtransplantationsmodtagere og mennesker med AIDS eller leukæmi , er svampen mere tilbøjelig til at blive patogen , overløbe værtens svækkede forsvar og forårsage en række sygdomme, der generelt betegnes aspergillose . På grund af den seneste stigning i brugen af immunsuppressiva til behandling af menneskelige sygdomme anslås det, at A. fumigatus kan være ansvarlig for over 600.000 dødsfald årligt med en dødelighed mellem 25-90%. Flere virulensfaktorer er blevet postuleret for at forklare denne opportunistiske adfærd.
Da fermenteringsbouillonen for A. fumigatus blev screenet, blev der opdaget en række indoliske alkaloider med anti mitotiske egenskaber. Forbindelserne af interesse har været af en klasse kendt som tryprostatiner, hvor spirotryprostatin B er af særlig interesse som et lægemiddel mod kræft.
Aspergillus fumigatus dyrket på visse byggematerialer kan producere genotoksiske og cytotoksiske mykotoksiner , såsom gliotoxin .
Genom
Aspergillus fumigatus har et stabilt haploid genom på 29,4 millioner basepar . Genom -sekvenserne for tre Aspergillus -arter - Aspergillus fumigatus , Aspergillus nidulans og Aspergillus oryzae - blev offentliggjort i Nature i december 2005.
Patogenese
Aspergillus fumigatus er den hyppigste årsag til invasiv svampeinfektion hos immunsupprimerede personer, som omfatter patienter, der modtager immunsuppressiv behandling for autoimmun eller neoplastisk sygdom, organtransplantatmodtagere og AIDS -patienter. A. fumigatus forårsager primært invasiv infektion i lungen og repræsenterer en væsentlig årsag til sygelighed og dødelighed hos disse personer. Derudover kan A. fumigatus forårsage kroniske lungeinfektioner, allergisk bronchopulmonal aspergillose eller allergisk sygdom hos immunkompetente værter.
Medfødt immunrespons
Inhalationseksponering for luftbårne conidier er kontinuerlig på grund af deres allestedsnærværende fordeling i miljøet. Hos raske individer er det medfødte immunsystem imidlertid en effektiv barriere for A. fumigatus -infektion. En stor del af inhalerede conidier ryddes af slimhindevirkningen af respirationsepitelet. På grund af konidiens lille størrelse aflejres mange af dem i alveoler , hvor de interagerer med epitel- og medfødte effektorceller. Alveolære makrofager fagocytter og ødelægger conidier i deres fagosomer. Epitelceller, specifikt type II pneumocytter, internaliserer også conidier, som trafik til lysosomet, hvor indtaget conidia ødelægges. Første linje immunceller tjener også til at rekruttere neutrofiler og andre inflammatoriske celler gennem frigivelse af cytokiner og kemokiner induceret ved ligering af specifikke svampemotiver til patogengenkendelsesreceptorer . Neutrofiler er afgørende for aspergilloseresistens, som demonstreret hos neutropene individer, og er i stand til at binde både konidier og hyfer gennem adskilte, ikke-fagocytiske mekanismer. Hyfer er for store til cellemedieret internalisering, og dermed repræsenterer neutrofil-medieret NADPH-oxidase-induceret skade det dominerende værtsforsvar mod hyfer. Ud over disse cellemedierede eliminationsmekanismer bidrager antimikrobielle peptider udskilt af luftvejsepitelet til værtsforsvar.
Invasion
Immunsupprimerede individer er modtagelige for invasiv A. fumigatus -infektion, som oftest manifesterer sig som invasiv lungeaspergillose. Indåndede conidia, der undgår værtsimmunødelæggelse, er stamfader til invasiv sygdom. Disse conidia dukker op fra dvale og skifter morfologisk til hyfer ved at spire i det varme, fugtige, næringsrige miljø i lungealveolerne. Spiring sker både ekstracellulært eller i type II pneumocytendosomer indeholdende conidia. Efter spiring resulterer filamentøs hyphal vækst i epitelpenetration og efterfølgende penetration af det vaskulære endotel. Angioinvasionsprocessen forårsager endotelskader og inducerer et proinflammatorisk respons, vævsfaktorekspression og aktivering af koagulationskaskaden . Dette resulterer i intravaskulær trombose og lokaliseret vævsinfarkt , men spredning af hyphale fragmenter er normalt begrænset. Spredning gennem blodstrømmen forekommer kun hos svært immunkompromitterede personer.
Hypoxi -respons
Som det er almindeligt for tumorceller og andre patogener, møder de invasive hyfer af A. fumigatus hypoxiske (lave iltniveauer, ≤ 1%) mikro-miljøer på infektionsstedet i værtsorganismen. Nuværende forskning tyder på, at ved infektion forårsager nekrose og betændelse vævsskader, som reducerer tilgængelige iltkoncentrationer på grund af en lokal reduktion i perfusion, passering af væsker til organer. I A. fumigatus specifikt har sekundære metabolitter vist sig at hæmme udviklingen af nye blodkar, der fører til vævsskader, hæmning af vævsreparation og i sidste ende lokaliserede hypoksiske mikro-miljøer. De nøjagtige konsekvenser af hypoxi på svampepatogenese er i øjeblikket ukendte, men disse miljøer med lavt iltindhold har længe været forbundet med negative kliniske resultater. På grund af de betydelige korrelationer, der er identificeret mellem hypoxi, svampeinfektioner og negative kliniske resultater, er de mekanismer, hvormed A. fumigatus tilpasser sig ved hypoxi, et voksende fokusområde for nye lægemiddelmål.
To stærkt karakteriserede sterolregulerende elementbindende proteiner, SrbA og SrbB, sammen med deres behandlingsveje, har vist sig at påvirke fitness af A. fumigatus under hypoksiske forhold. Transkriptionsfaktoren SrbA er hovedregulatoren i svampens reaktion på hypoxi in vivo og er afgørende i mange biologiske processer, herunder jernhomeostase, antifungale azol -resistens og virulens. Følgelig medfører tabet af SrbA en manglende evne for A. fumigatus til at vokse under lave jernforhold, en højere følsomhed over for svampedræbende azollægemidler og et fuldstændigt tab af virulens i IPA (invasive pulmonal aspergillose) musemodeller. SrbA -knockout -mutanter viser ikke tegn på in vitro -vækst i lavt ilt, hvilket menes at være forbundet med den svækkede virulens. SrbA -funktionalitet ved hypoxi er afhængig af en opstrøms spaltningsproces udført af proteinerne RbdB, SppA og Dsc AE. SrbA spaltes fra et endoplasmatisk retikulum, der ligger 1015 aminosyreprecursorprotein til en 381 aminosyrefunktionel form. Tabet af et hvilket som helst af de ovennævnte SrbA -behandlingsproteiner resulterer i en dysfunktionel kopi af SrbA og et efterfølgende tab af in vitro -vækst i hypoxi samt svækket virulens. Chromatin immunopræcipitationsundersøgelser med SrbA -proteinet førte til identifikationen af en anden hypoxi -regulator, SrbB. Selvom der er lidt kendt om behandlingen af SrbB, har denne transkriptionsfaktor også vist sig at være en central spiller i virulens og svampehypoxi -respons. Ligesom SrbA resulterede en SrbB knockout -mutant i et tab af virulens, men der var ingen øget følsomhed over for svampedræbende lægemidler eller et fuldstændigt tab af vækst under hypoksiske forhold (50% reduktion i SrbB frem for 100% reduktion i SrbA). Sammenfattende har både SrbA og SrbB vist sig at være kritiske i tilpasningen af A. fumigatus i pattedyrværten.
Næringsindsamling
Aspergillus fumigatus skal erhverve næringsstoffer fra sit ydre miljø for at overleve og blomstre inden for sin vært. Mange af de gener, der er involveret i sådanne processer, har vist sig at påvirke virulens gennem forsøg med genetisk mutation. Eksempler på næringsoptagelse omfatter metaller, nitrogen og makromolekyler, såsom peptider.
Jern erhvervelse
Jern er en nødvendig kofaktor for mange enzymer og kan fungere som en katalysator i elektrontransportsystemet. A. fumigatus har to mekanismer til optagelse af jern, reduktiv jernopsamling og siderofor -medieret. Reduktiv erhvervelse jern omfatter omdannelse af jern fra ferri (Fe + 3 ) til ferro (Fe + 2 ) tilstand og efterfølgende optagelse via FtrA, et strygejern permease . Målrettet mutation af ftrA -genet inducerede ikke et fald i virulens i den murine model af A. fumigatus invasion. I modsætning hertil viste målrettet mutation af sidA, det første gen i siderophore biosyntesebanen, siderophore-medieret jernoptagelse at være afgørende for virulens. Mutation af de nedstrøms siderophore biosyntesegener sidC, sidD, sidF og sidG resulterede i stammer af A. fumigatus med lignende fald i virulens. Disse mekanismer for jernoptagelse ser ud til at fungere parallelt, og begge er opreguleret som reaktion på jernsult.
Kvælstofassimilation
Aspergillus fumigatus kan overleve på en række forskellige nitrogenkilder , og assimilering af nitrogen er af klinisk betydning, da det har vist sig at påvirke virulens. Proteiner involveret i nitrogenassimilering reguleres transskriptionelt af AfareA -genet i A. fumigatus . Målrettet mutation af afareA -genet viste et fald i begyndelsen af dødelighed i en musemodel af invasion. Det Ras -regulerede protein RhbA har også været impliceret i nitrogenassimilering. RhbA viste sig at være transkriptionelt opreguleret efter kontakt af A. fumigatus med humane endotelceller , og stammer med målrettet mutation af rhbA -genet viste nedsat vækst på dårlige nitrogenkilder og reduceret virulens in vivo .
Proteinaser
Den menneskelige lunge indeholder store mængder kollagen og elastin , proteiner, der giver mulighed for vævsfleksibilitet. Aspergillus fumigatus producerer og udskiller elastaser, proteaser, der spalter elastin for at nedbryde disse makromolekylære polymerer til optagelse. En signifikant sammenhæng mellem mængden af elastaseproduktion og vævsinvasion blev først opdaget i 1984. Kliniske isolater har også vist sig at have større elastaseaktivitet end miljøstammer af A. fumigatus . Et antal elastaser er blevet karakteriseret, herunder dem fra serinproteasen , aspartisk protease og metalloprotease -familier. Alligevel har den store redundans af disse elastaser hindret identifikationen af specifikke virkninger på virulens.
Udfoldet proteinrespons
En række undersøgelser fandt ud af, at det udfoldede proteinrespons bidrager til virulens af A. fumigatus .
Sekundær metabolisme
Sekundære metabolitter i svampeudvikling
Livscyklussen for trådsvampe, herunder Aspergillus spp. består af to faser: en hyphal vækstfase og en reproduktiv ( sporulation ) fase. Skiftet mellem vækst- og reproduktionsfaser af disse svampe reguleres delvist af niveauet af sekundær metabolitproduktion. De sekundære metabolitter menes at blive produceret for at aktivere sporulation og pigmenter, der kræves til sporuleringsstrukturer. G -proteinsignalering regulerer sekundær metabolitproduktion. Genom -sekventering har afsløret 40 potentielle gener involveret i sekundær metabolitproduktion, herunder mykotoksiner, som produceres på tidspunktet for sporulation.
Gliotoxin
Gliotoxin er et mykotoksin, der er i stand til at ændre værtsforsvar gennem immunosuppression. Neutrofiler er de vigtigste mål for gliotoxin. Gliotoxin afbryder leukocyters funktion ved at hæmme migration og superoxidproduktion og forårsager apoptose i makrofager. Gliotoxin forstyrrer det proinflammatoriske respons gennem hæmning af NF-KB .
Transkriptionel regulering af gliotoxin
LaeA og GliZ er transkriptionsfaktorer, der vides at regulere produktionen af gliotoxin. LaeA er en universel regulator for sekundær metabolitproduktion i Aspergillus spp. LaeA påvirker ekspressionen af 9,5% af A. fumigatus -genomet, herunder mange sekundære metabolitbiosyntesegener, såsom nonribosomale peptidsyntetaser . Produktionen af talrige sekundære metabolitter, herunder gliotoxin, blev nedsat i en LaeA -mutant (ΔlaeA) stamme. ΔlaeA -mutanten viste øget modtagelighed for makrofagfagocytose og nedsat evne til at dræbe neutrofiler ex vivo . LaeA-regulerede toksiner har foruden gliotoxin sandsynligvis en rolle i virulens, da tab af gliotoxinproduktion alene ikke rekapitulerede den hypo-virulente ∆laeA-patotype.
Nuværende behandlinger til bekæmpelse af A. fumigatus infektioner
Nuværende ikke -invasive behandlinger, der bruges til at bekæmpe svampeinfektioner, består af en klasse af lægemidler kendt som azoler. Azollægemidler som voriconazol, itraconazol og imidazol dræber svampe ved at hæmme produktionen af ergosterol - et kritisk element i svampecellemembraner. Mekanisk virker disse lægemidler ved at hæmme svampens cytochrom p450-enzym kendt som 14α-demethylase. Imidlertid stiger A. fumigatus -resistensen over for azoler, muligvis på grund af brugen af lave niveauer af azoler i landbruget. Den vigtigste modstandsmåde er gennem mutationer i cyp51a -genet. Imidlertid er der observeret andre former for resistens, der tegner sig for næsten 40% af resistens i kliniske isolater. Sammen med azoler findes der andre lægemidler mod svampe, såsom polyener og echinocandiner. Selvom disse lægemidler, især azoler, har vist sig med succes at bekæmpe A. fumigatus -patogenese i immunkompromitterede og sunde værter, er nye lægemiddelmål afgørende på grund af en verdensomspændende stigning i lægemiddelresistente svampestammer.
Galleri
Conidia phialoconidia af A. fumigatus
Koloni i petriskål
A. fumigatus isoleret fra skovjord
Slide af en inficeret kalkunhjerne
Se også
Referencer
eksterne links
- Fremkomsten af Azolresistens i Aspergillus fumigatus og spredning af en enkelt modstandsmekanisme. på SciVee
- Aspergillus Trust En registreret britisk velgørenhedsorganisation engageret i støtte til syge af aspergillus sygdom verden over og forskning i helbredelser
- Svampeforskningsforeningen
- Aspergillus info fra DoctorFungus.org