CCR5 - CCR5
CC kemokinreceptor type 5 , også kendt som CCR5 eller CD195 , er et protein på overfladen af hvide blodlegemer, der er involveret i immunsystemet, da det fungerer som en receptor for kemokiner .
Hos mennesker er CCR5 -genet, der koder for CCR5 -proteinet, placeret på den korte (p) arm ved position 21 på kromosom 3 . Visse populationer har arvet Delta 32 -mutationen, hvilket resulterer i den genetiske sletning af en del af CCR5 -genet. Homozygote bærere af denne mutation er resistente over for M-tropiske stammer af HIV-1-infektion .
Fungere
CCR5 -proteinet tilhører beta -kemokinreceptorerne af integrerede membranproteiner . Det er en G -proteinkoblet receptor, der fungerer som en kemokinreceptor i CC -kemokingruppen .
CCR5's beslægtede ligander omfatter CCL3 , CCL4 (også kendt som henholdsvis MIP 1 α og 1 β ) og CCL3L1 . CCR5 interagerer desuden med CCL5 (et kemotaktisk cytokinprotein også kendt som RANTES).
CCR5 er overvejende udtrykt på T-celler , makrofager , dendritiske celler , eosinofiler , mikroglia og en subpopulation af enten bryst- eller prostatacancerceller. Ekspressionen af CCR5 induceres selektivt under kræfttransformationsprocessen og udtrykkes ikke i normale bryst- eller prostataepitelceller. Cirka 50% af human brystkræft udtrykte CCR5, primært i tredobbelt negativ brystkræft. CCR5 -hæmmere blokerede migration og metastase af bryst- og prostatacancerceller, der udtrykte CCR5, hvilket tyder på, at CCR5 kan fungere som et nyt terapeutisk mål. Nylige undersøgelser tyder på, at CCR5 udtrykkes i en delmængde af kræftceller med egenskaber ved kræftstamceller, som vides at drive terapiresistens, og at CCR5 -hæmmere øgede antallet af celler, der blev dræbt ved den nuværende kemoterapi. Det er sandsynligt, at CCR5 spiller en rolle i inflammatoriske reaktioner på infektion, selvom dens nøjagtige rolle i normal immunfunktion er uklar. Regioner af dette protein er også afgørende for kemokinligandbinding, receptorens funktionelle respons og HIV-co-receptoraktivitet.
HIV
HIV-1 anvender oftest kemokinreceptorerne CCR5 og/eller CXCR4 som co-receptorer til at komme ind i målimmunologiske celler. Disse receptorer er placeret på overfladen af værtsimmunceller, hvorved de tilvejebringer en adgangsmetode for HIV-1-virus til at inficere cellen. HIV-1-konvolutglykoproteinstrukturen er afgørende for at muliggøre viral indtræden af HIV-1 i en målværtscelle. Envelope-glykoproteinstrukturen består af to proteinunderenheder spaltet fra en Gp160-proteinforløber, der kodes for af HIV-1 env- genet: Gp120 ekstern underenhed og Gp41 transmembrane underenhed. Denne konvolutglykoproteinstruktur er arrangeret i en pigglignende struktur placeret på virionens overflade og består af en trimer af Gp120-Gp41 hetero-dimerer. Gp120 -kuvertproteinet er en kemokin -efterligning. Selvom den mangler den unikke struktur af et kemokin, er det stadig i stand til at binde sig til CCR5- og CXCR4 -kemokinreceptorerne. Under HIV-1-infektion binder Gp120-envelope-glycoprotein-underenheden til et CD4-glycoprotein og en HIV-1-co-receptor udtrykt på en målcelle og danner et heterotrimert kompleks. Dannelsen af dette kompleks stimulerer frigivelsen af et fusogent peptid, hvilket får den virale membran til at smelte sammen med membranen i målværtscellen. Fordi binding til CD4 alene undertiden kan resultere i gp120-afgivelse, skal gp120 derefter binde til co-receptor CCR5, for at fusion kan fortsætte. Den tyrosinsulfaterede aminoterminal i denne co-receptor er den "essentielle determinant" for binding til gp120-glycoproteinet. Co-receptoren genkender også V1-V2-regionen i gp120 og broarket (et antiparallelt, 4-strenget β-ark, der forbinder gp120's indre og ydre domæner). V1-V2-stammen kan påvirke "co-receptorbrug gennem dets peptidsammensætning såvel som graden af N-koblet glycosylering." I modsætning til V1-V2 er V3-sløjfen imidlertid meget variabel og er derfor den vigtigste determinant for co-receptorspecificitet. De normale ligander for denne receptor, RANTES , MIP-1β og MIP-1α , er i stand til at undertrykke HIV-1-infektion in vitro . Hos personer, der er inficeret med HIV, er CCR5-brugende vira den dominerende art, der er isoleret i de tidlige stadier af virusinfektion, hvilket tyder på, at disse vira kan have en selektiv fordel under transmission eller den akutte sygdomsfase. Desuden har mindst halvdelen af alle inficerede individer kun CCR5-brugende vira under hele infektionsforløbet.
CCR5 er den primære co-receptor, der anvendes af gp120 sekventielt med CD4. Denne binding resulterer i, at gp41, det andet proteinprodukt fra gp160, frigøres fra dets metastabile konformation og indsættes i membranen i værtscellen. Selvom det ikke er blevet bekræftet, involverer binding af gp120-CCR5 to afgørende trin: 1) Tyrosinsulfaterede aminoterminaler i denne co-receptor er en "væsentlig determinant" for binding til gp120 (som tidligere nævnt) 2) Efter trin 1 ., skal der være gensidig handling (synergi, interkommunikation) mellem gp120 og CCR5 transmembrane domæner.
CCR5 er afgørende for spredningen af R5-stammen af HIV-1-viruset. Kendskab til den mekanisme, hvormed denne stamme af HIV-1 medierer infektion, har foranlediget forskning i udviklingen af terapeutiske interventioner til blokering af CCR5-funktion. En række nye eksperimentelle HIV-lægemidler, kaldet CCR5-receptorantagonister , er designet til at forstyrre bindingen mellem Gp120-kappeproteinet og HIV-co-receptoren CCR5. Disse eksperimentelle lægemidler omfatter PRO140 ( CytoDyn ), Vicriviroc (fase III-forsøg blev aflyst i juli 2010) ( Schering Plough ), Aplaviroc (GW-873140) ( GlaxoSmithKline ) og Maraviroc (UK-427857) ( Pfizer ). Maraviroc blev godkendt til brug af FDA i august 2007. Det er den hidtil eneste godkendte af FDA til klinisk brug og blev dermed den første CCR5 -hæmmer. Et problem med denne tilgang er, at selvom CCR5 er den vigtigste co-receptor, ved hvilken HIV inficerer celler, er det ikke den eneste sådan co-receptor. Det er muligt, at HIV under selektivt pres vil udvikle sig til at bruge en anden co-receptor. Undersøgelse af viral resistens over for AD101, molekylær antagonist af CCR5, indikerede imidlertid, at resistente vira ikke skiftede til en anden co-receptor (CXCR4), men fortsatte med at bruge CCR5: de bundet enten til alternative domæner for CCR5 eller til receptoren ved en højere affinitet. Men fordi der stadig er en anden co-receptor tilgængelig, er det sandsynligt, at mangel på CCR5-genet ikke gør en immun mod viruset; det ville simpelthen være mere udfordrende for den enkelte at indgå det. Desuden har virussen stadig adgang til CD4. I modsætning til CCR5, som ikke er påkrævet (som det fremgår af dem, der lever sunde liv, selv når de mangler genet som følge af delta32 -mutationen), er CD4 kritisk i kroppens immunforsvar. Selv uden tilgængeligheden af hverken co-receptor (endda CCR5) kan virussen stadig invadere celler, hvis gp41 skulle gennemgå en ændring (herunder dens cytoplasmiske hale), der resulterede i uafhængighed af CD4 uden behov for CCR5 og/eller CXCR4 som en døråbning.
Kræft
Ekspression af CCR5 induceres i bryst- og prostataepitelceller ved transformation. Induktionen af CCR5 -ekspression fremmer cellulær invasion, migration og metastase. Induktion af metastase indebærer homing til det metastatiske sted. CCR5 -hæmmere, herunder maraviroc og leronlimab, har vist sig at blokere lungemetastase af humane brystkræftcellelinjer. I prækliniske undersøgelser af immunkompetente mus blokerede CCR5 -hæmmere metastaser i knoglerne og hjernen. CCR5 -hæmmere reducerer også infiltrationen af tumorassocierede makrofager. Et klinisk fase 1-studie af en CCR5-hæmmer hos stærkt forbehandlede patienter med metastatisk tyktarmskræft viste en objektiv klinisk respons og reduktion i metastatisk tumorbyrde.
Hjerne
Øgede niveauer af CCR5 er en del af den inflammatoriske reaktion på slagtilfælde. Blokering af CCR5 med Maraviroc (et lægemiddel godkendt til hiv) kan øge genopretningen efter slagtilfælde.
I den udviklende hjerne påvirker kemokiner som CCR5 neuronal migration og forbindelse. Efter slagtilfælde ser det ud til at reducere antallet af forbindelsessteder på neuroner nær skaden.
CCR5-Δ32
CCR5-Δ32 (eller CCR5-D32 eller CCR5 delta 32) er en allel af CCR5.
CCR5 Δ32 er en delbasering på 32 baser, der introducerer et for tidligt stopkodon i CCR5-receptorlokus, hvilket resulterer i en ikke-funktionel receptor. CCR5 er påkrævet for M-tropic HIV-1-virusindgang. Personer, der er homozygote (betegnet Δ32/Δ32) for CCR5 Δ32, udtrykker ikke funktionelle CCR5-receptorer på deres celleoverflader og er resistente over for HIV-1- infektion, på trods af flere højrisiko-eksponeringer. Enkeltpersoner heterozygote (+/Δ32) for mutantallelen har en reduktion på mere end 50% i funktionelle CCR5-receptorer på deres celleoverflader på grund af dimerisering mellem mutant- og vildtype-receptorer, der forstyrrer transporten af CCR5 til celleoverfladen. Heterozygote-bærere er resistente over for HIV-1-infektion i forhold til vilde typer, og når de er inficeret, udviser heterozygoter reduceret virusmængde og en 2-3-årig langsommere progression til AIDS i forhold til vilde typer. Heterozygositet for denne mutante allel har også vist sig at forbedre ens virologiske respons på antiretroviral behandling. CCR5 Δ32 har en (heterozygote) allelfrekvens på 10% i Europa og en homozygotefrekvens på 1%.
Nyere forskning viser, at CCR5 Δ32 forbedrer kognition og hukommelse. I 2016 viste forskere, at fjernelse af CCR5 -genet fra mus forbedrede deres hukommelse betydeligt. CCR5 er en kraftfuld suppressor til neuronal plasticitet, læring og hukommelse; CCR5-overaktivering af virale proteiner kan bidrage til hiv-associerede kognitive underskud.
Evolutionær historie og allelens alder
CCR5 Δ32 -allelen er kendt for sin nylige oprindelse, uventet høje frekvens og tydelige geografiske fordeling, hvilket tilsammen tyder på, at (a) den opstod fra en enkelt mutation, og (b) den historisk var genstand for positiv selektion.
To undersøgelser har brugt koblingsanalyse til at estimere alderen for CCR5 Δ32 -deletionen, forudsat at mængden af rekombination og mutation observeret på genomiske områder omkring CCR5 Δ32 -deletionen ville være proportional med deletionens alder. Ved hjælp af en prøve på 4000 individer fra 38 etniske befolkninger, Stephens et al. anslået, at CCR5-Δ32-sletningen fandt sted for 700 år siden (275-1875, 95% konfidensinterval). En anden gruppe, Libert et al. (1998), brugte mikrosatellitmutationer til at estimere CCR5 Δ32-mutationens alder til 2100 år (700-4800, 95% konfidensinterval). På basis af observerede rekombinationshændelser vurderede de mutationens alder til 2250 år (900-4700, 95% konfidensinterval). En tredje hypotese er baseret på nord-til-syd gradient af allelfrekvens i Europa, hvilket viser, at den højeste allelfrekvens forekom i de nordiske lande og laveste allelfrekvens i Sydeuropa. Fordi vikingerne historisk besatte disse lande, kan det være muligt, at allelen spredte sig i hele Europa på grund af vikingespredningen i det 8. til 10. århundrede. Vikingerne blev senere erstattet af varangianerne i Rusland, hvilket kan have bidraget til den observerede øst-til-vest-klin af allelfrekvens.
HIV-1 blev oprindeligt overført fra chimpanser ( Pan troglodytes ) til mennesker i begyndelsen af 1900'erne i det sydøstlige Cameroun, Afrika, gennem udsættelse for inficeret blod og kropsvæsker, mens de slagtede bushmeat. Imidlertid var HIV-1 effektivt fraværende fra Europa indtil 1980'erne. I betragtning af gennemsnitsalderen på cirka 1000 år for CCR5-Δ32-allelen kan det derfor fastslås, at HIV-1 ikke udøvede selektionstryk på den menneskelige befolkning længe nok til at nå de aktuelle frekvenser. Derfor er andre patogener blevet foreslået som midler til positiv selektion for CCR5 Δ32, herunder bubonic pest ( Yersinia pestis ) og kopper ( Variola major ). Andre data tyder på, at allelfrekvensen oplevede negativt selektionstryk som følge af patogener, der blev mere udbredt under romersk ekspansion. Ideen om, at negativ selektion spillede en rolle i allelens lave frekvens, understøttes også af eksperimenter ved hjælp af knockout -mus og influenza A, som viste, at tilstedeværelsen af CCR5 -receptoren er vigtig for effektiv reaktion på et patogen.
Bevis for en enkelt mutation
Flere bevislinjer tyder på, at CCR5 Δ32 -allelen kun udviklede sig én gang. For det første har CCR5 Δ32 en relativt høj frekvens i flere forskellige europæiske befolkninger, men er relativt fraværende i asiatiske, mellemøstlige og amerikanske indiske befolkninger, hvilket tyder på, at en enkelt mutation opstod efter afvigelse mellem europæere fra deres afrikanske forfader. For det andet indikerer genetisk koblingsanalyse, at mutationen forekommer på en homogen genetisk baggrund, hvilket indebærer, at arv af mutationen opstod fra en fælles forfader. Dette blev demonstreret ved at vise, at CCR5 Δ32 -allelen er i stærk koblings -uligevægt med stærkt polymorfe mikrosatellitter. Mere end 95% af CCR5 Δ32-kromosomer bar også IRI3.1-0-allelen, mens 88% bar IRI3.2-allelen. Derimod blev mikrosatellitmarkørerne IRI3.1-0 og IRI3.2-0 fundet i kun 2 eller 1,5% af kromosomer, der bærer en vildtype CCR5-allel. Dette bevis på koblings -uligevægt understøtter hypotesen om, at de fleste, hvis ikke alle, CCR5 Δ32 -alleler opstod fra en enkelt mutationshændelse. Endelig har CCR5 Δ32 -allelen en unik geografisk fordeling, der angiver en enkelt nordlig oprindelse efterfulgt af migration. En undersøgelse, der målte allelfrekvenser i 18 europæiske befolkninger, fandt en nord-til-syd-gradient med de højeste allelfrekvenser i den finske og mordviniske befolkning (16%) og den laveste på Sardinien (4%).
Positivt udvalg
I mangel af selektion ville en enkelt mutation tage anslået 127.500 år at stige til en befolkningsfrekvens på 10%. Estimater baseret på genetisk rekombination og mutationshastigheder placerer allelens alder mellem 1000 og 2000 år. Denne uoverensstemmelse er en signatur på positivt udvalg.
Det anslås, at HIV-1 kom ind i den menneskelige befolkning i Afrika i begyndelsen af 1900'erne; men symptomatiske infektioner blev ikke rapporteret før i 1980'erne. HIV-1-epidemien er derfor alt for ung til at være kilden til positiv selektion, der drev frekvensen af CCR5 Δ32 fra nul til 10% i 2000 år. Stephens et al. (1998) tyder på, at bubonic pest ( Yersinia pestis ) havde udøvet positivt selektivt pres på CCR5 Δ32. Denne hypotese var baseret på tidspunktet og sværhedsgraden af Black Death -pandemien, der dræbte 30% af den europæiske befolkning i alle aldre mellem 1346 og 1352. Efter Black Death var der mindre alvorlige, periodiske epidemier. Enkelte byer oplevede høj dødelighed, men den samlede dødelighed i Europa var kun få procent. I 1655-1656 dræbte en anden pandemi kaldet "den store pest" 15-20% af Europas befolkning. Det er vigtigt, at pestepidemierne var intermitterende. Bubonic pest er en zoonotisk sygdom, der primært inficerer gnavere, spredes af lopper og kun lejlighedsvis inficerer mennesker. Menneske-til-menneske-infektion af bubonic pest forekommer ikke, selvom det kan forekomme ved lungepest, som inficerer lungerne. Først når tætheden af gnavere er lav, bliver inficerede lopper tvunget til at fodre med alternative værter som mennesker, og under disse omstændigheder kan der opstå en human epidemi. Baseret på populationsgenetiske modeller argumenterer Galvani og Slatkin (2003) for, at pestepidemiernes intermitterende karakter ikke genererede en tilstrækkelig stærk selektiv kraft til at drive allelfrekvensen af CCR5 Δ32 til 10% i Europa.
For at afprøve denne hypotese modellerede Galvani og Slatkin (2003) det historiske selektionstryk, der blev frembragt af pest og kopper. Pest blev modelleret efter historiske beretninger, mens aldersspecifikke koppedødelighed blev hentet fra aldersfordelingen af kopperbegravelser i York (England) mellem 1770 og 1812. Kopper inficerer fortrinsvis unge, præ-reproduktive medlemmer af befolkningen, da de er de eneste personer, der ikke er immuniseret eller døde af tidligere infektion. Fordi kopper fortrinsvis dræber præ-reproduktive medlemmer af en befolkning, genererer det stærkere selektivt pres end pest. I modsætning til pest har kopper ikke et dyrereservoir og overføres kun fra menneske til menneske. Forfatterne beregnede, at hvis pest valgte for CCR5 Δ32, ville allelens frekvens stadig være mindre end 1%, mens kopper har udøvet en selektiv kraft, der er tilstrækkelig til at nå 10%.
Hypotesen om, at kopper udøvede positiv selektion for CCR5 Δ32, er også biologisk plausibel, da poxvirus, ligesom HIV, kommer ind i hvide blodlegemer ved hjælp af kemokinreceptorer. Derimod er Yersinia pestis en bakterie med en meget anderledes biologi.
Selvom europæerne er den eneste gruppe, der har subpopulationer med en høj frekvens af CCR5 Δ32, er de ikke den eneste befolkning, der har været udsat for kopper, som havde en verdensomspændende fordeling, inden den blev erklæret udryddet i 1980. De tidligste umiskendelige beskrivelser af kopper optræder i det 5. århundrede e.Kr. i Kina, det 7. århundrede e.Kr. i Indien og Middelhavet og det 10. århundrede e.Kr. i det sydvestlige Asien. I modsætning hertil findes CCR5 Δ 32 -mutationen kun i europæiske, vestasiatiske og nordafrikanske populationer. Den unormalt høje frekvens af CCR5 Δ32 i disse populationer ser ud til at kræve både en unik oprindelse i Nordeuropa og efterfølgende selektion ved kopper.
Potentielle omkostninger
CCR5 Δ32 kan være gavnlig for værten ved nogle infektioner (f.eks. HIV-1, muligvis kopper), men skadelig for andre (f.eks. Krydsbåren encephalitis, West Nile-virus). Om CCR5 -funktion er nyttig eller skadelig i forbindelse med en given infektion, afhænger af et komplekst samspil mellem immunsystemet og patogenet.
Generelt tyder forskning på, at CCR5 Δ32-mutationen kan spille en skadelig rolle i inflammatoriske processer efter infektion, som kan skade væv og skabe yderligere patologi. Det bedste bevis for denne foreslåede antagonistiske pleiotropi findes i flavivirusinfektioner . Generelt er mange virusinfektioner asymptomatiske eller giver kun milde symptomer hos langt størstedelen af befolkningen. Visse uheldige individer oplever imidlertid et særligt destruktivt klinisk forløb, som ellers er uforklarligt, men ser ud til at være genetisk medieret. Patienter, der var homozygote for CCR5 Δ32, viste sig at have større risiko for en neuroinvasiv form for flåtbåren encefalitis (et flavivirus). Derudover kan funktionel CCR5 være påkrævet for at forhindre symptomatisk sygdom efter infektion med West Nile -virus , et andet flavivirus; CCR5 Δ32 var forbundet med tidlig symptomudvikling og mere udtalte kliniske manifestationer efter infektion med West Nile -virus.
Dette fund hos mennesker bekræftede et tidligere observeret forsøg i en dyremodel af CCR5 Δ32 homozygositet. Efter infektion med West Nile Virus havde CCR5 Δ32 mus markant øget virale titre i centralnervesystemet og havde øget dødelighed sammenlignet med vildtypemus, hvilket tyder på, at CCR5-ekspression var nødvendig for at montere et stærkt værtsforsvar mod West Nile-virus .
Medicinske applikationer
En genetisk tilgang, der involverer intrabodies, der blokerer CCR5-ekspression, er blevet foreslået som behandling for HIV-1- inficerede personer. Når T-celler modificeres, så de ikke længere udtrykker CCR5, blev blandet med umodificerede T-celler, der udtrykker CCR5 og derefter udfordret ved infektion med HIV-1, overtager de modificerede T-celler, der ikke udtrykker CCR5, til sidst kulturen, da HIV-1 dræber de ikke-modificerede T-celler. Den samme metode kan bruges in vivo til at etablere en virusresistent cellepulje hos inficerede individer.
Denne hypotese blev testet hos en AIDS -patient, der også havde udviklet myeloid leukæmi , og blev behandlet med kemoterapi for at undertrykke kræften. En knoglemarvstransplantation indeholdende stamceller fra en matchet donor blev derefter brugt til at genoprette immunsystemet. Imidlertid blev transplantationen udført fra en donor med 2 kopier af CCR5-A32 mutationsgen. Efter 600 dage var patienten rask og havde uopdagelige niveauer af hiv i blodet og i undersøgte hjerne- og rektale væv. Før transplantationen blev der også påvist lave niveauer af HIV X4 , som ikke bruger CCR5 -receptoren. Efter transplantationen blev denne type hiv dog heller ikke påvist. Dette resultat er imidlertid i overensstemmelse med iagttagelsen af, at celler, der udtrykker CCR5-32-variantproteinet, mangler både CCR5- og CXCR4- receptorer på deres overflader og derved giver resistens over for en bred vifte af HIV-varianter, herunder HIVX4. Efter over seks år har patienten fastholdt resistensen mod hiv og er blevet erklæret helbredt for hiv -infektionen.
Tilmelding af HIV-positive patienter til et klinisk forsøg blev startet i 2009, hvor patienternes celler blev genetisk modificeret med en zinkfingernuklease for at bære CCR5-Δ32-egenskaben og derefter genindført i kroppen som en potentiel HIV-behandling. Resultater rapporteret i 2014 var lovende.
Inspireret af den første person, der nogensinde blev helbredt for hiv, The Berlin Patient , begyndte StemCyte samarbejde med Cord blood banks verden over for systematisk at screene navlestrengsblodprøver for CCR5 -mutationen fra 2011.
I november 2018 meddelte Jiankui He , at han havde redigeret to menneskelige embryoner for at forsøge at deaktivere genet for CCR5, som koder for en receptor, som HIV bruger til at komme ind i celler. Han sagde, at tvillingepiger, Lulu og Nana , var blevet født et par uger tidligere, og at pigerne stadig havde funktionelle kopier af CCR5 sammen med handicappet CCR5 ( mosaicisme ) og derfor stadig var sårbare over for hiv. Værket blev bredt fordømt som uetisk, farligt og for tidligt.
Se også
- Opdagelse og udvikling af CCR5 -receptorantagonister
- Indgangshæmmer
- HIV -tropisme
- Stephen Crohn
- HIV -immunitet
Referencer
Yderligere læsning
- Wilkinson D (sep 1996). "Cofactors giver adgangsnøglerne. HIV-1" . Nuværende biologi . 6 (9): 1051–3. doi : 10.1016/S0960-9822 (02) 70661-1 . PMID 8805353 . S2CID 18710567 .
- Broder CC, Dimitrov DS (1996). "HIV og 7-transmembrane domæne receptorer" . Patobiologi . 64 (4): 171–9. doi : 10.1159/000164032 . PMID 9031325 .
- Choe H, Martin KA, Farzan M, Sodroski J, Gerard NP, Gerard C (juni 1998). "Strukturelle interaktioner mellem kemokinreceptorer, gp120 Env og CD4". Seminarer i immunologi . 10 (3): 249–57. doi : 10.1006/smim.1998.0127 . PMID 9653051 .
- Sheppard HW, Celum C, Michael NL, O'Brien S, Dean M, Carrington M, Dondero D, Buchbinder SP (mar 2002). "HIV-1-infektion hos personer med CCR5-Delta32/Delta32-genotypen: erhvervelse af syncytium-inducerende virus ved serokonversion". Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes . 29 (3): 307–13. doi : 10.1097/00042560-200203010-00013 . PMID 11873082 .
- Freedman BD, Liu QH, Del Corno M, Collman RG (2003). "HIV-1 gp120 kemokinreceptormedieret signalering i humane makrofager". Immunologisk forskning . 27 (2–3): 261–76. doi : 10.1385/IR: 27: 2-3: 261 . PMID 12857973 . S2CID 32006625 .
- Esté JA (sep 2003). "Virusindgang som mål for anti-HIV-intervention". Nuværende medicinsk kemi . 10 (17): 1617–32. doi : 10.2174/0929867033457098 . PMID 12871111 .
- Gallo SA, Finnegan CM, Viard M, Raviv Y, Dimitrov A, Rawat SS, Puri A, Durell S, Blumenthal R (jul 2003). "Den HIV Env-medierede fusionsreaktion" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembraner . 1614 (1): 36–50. doi : 10.1016/S0005-2736 (03) 00161-5 . PMID 12873764 .
- Zaitseva M, Peden K, Golding H (jul 2003). "HIV-coreceptorer: strukturens rolle, posttranslationelle modifikationer og internalisering i viral cellefusion og som mål for indgangshæmmere" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembraner . 1614 (1): 51–61. doi : 10.1016/S0005-2736 (03) 00162-7 . PMID 12873765 .
- Lee C, Liu QH, Tomkowicz B, Yi Y, Freedman BD, Collman RG (nov 2003). "Makrofagaktivering gennem CCR5- og CXCR4-medieret gp120-fremkaldte signalveje" . Journal of Leukocyte Biology . 74 (5): 676–82. doi : 10.1189/jlb.0503206 . PMID 12960231 . S2CID 11362623 .
- Yi Y, Lee C, Liu QH, Freedman BD, Collman RG (2004). "Kemokinreceptorudnyttelse og makrofag -signalering ved human immundefektvirus type 1 gp120: Implikationer for neuropatogenese". Journal of Neurovirology . 10 (Suppl 1): 91–6. doi : 10.1080/753312758 . PMID 14982745 . S2CID 9065929 .
- Seibert C, Sakmar TP (2004). "Småmolekylantagonister af CCR5 og CXCR4: en lovende ny klasse af anti-HIV-1-lægemidler". Nuværende farmaceutisk design . 10 (17): 2041–62. doi : 10.2174/1381612043384312 . PMID 15279544 .
- Cutler CW, Jotwani R (2006). "Oral slimhindeekspression af HIV-1-receptorer, co-receptorer og alfa-defensiner: tableau af resistens eller modtagelighed for HIV-infektion?" . Fremskridt inden for tandforskning . 19 (1): 49–51. doi : 10.1177/154407370601900110 . PMC 3750741 . PMID 16672549 .
- Ajuebor MN, Carey JA, Swain MG (aug 2006). "CCR5 i T-cellemedierede leversygdomme: hvad sker der?" . Journal of Immunology . 177 (4): 2039–45. doi : 10.4049/jimmunol.177.4.2039 . PMID 16887960 .
- Lipp M, Müller G (2003). "Formgivning af adaptiv immunitet: virkningen af CCR7 og CXCR5 på lymfocythandel". Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft für Pathologie . 87 : 90–101. PMID 16888899 .
- Balistreri CR, Caruso C, Grimaldi MP, Listì F, Vasto S, Orlando V, Campagna AM, Lio D, Candore G (apr 2007). "CCR5-receptor: biologiske og genetiske implikationer i aldersrelaterede sygdomme". Annaler fra New York Academy of Sciences . 1100 (1): 162–72. Bibcode : 2007NYASA1100..162B . doi : 10.1196/annals.1395.014 . PMID 17460174 . S2CID 8437349 .
- Madsen HO, Poulsen K, Dahl O, Clark BF, Hjorth JP (mar 1990). "Retropseudogenes udgør hoveddelen af den menneskelige forlængelsesfaktor 1 alfa -genfamilie" . Nucleic Acids Research . 18 (6): 1513–6. doi : 10.1093/nar/18.6.1513 . PMC 330519 . PMID 2183196 .
- Uetsuki T, Naito A, Nagata S, Kaziro Y (apr. 1989). "Isolering og karakterisering af det humane kromosomale gen for polypeptidkædeforlængelsesfaktor-1 alfa" . Journal of Biological Chemistry . 264 (10): 5791–8. doi : 10.1016/S0021-9258 (18) 83619-5 . PMID 2564392 .
- Whiteheart SW, Shenbagamurthi P, Chen L, Cotter RJ, Hart GW (august 1989). "Murin forlængelsesfaktor 1 alfa (EF-1 alfa) modificeres posttranslationalt af nye amidbundne ethanolamin-phosphoglyceroldele. Tilsætning af ethanolamin-phosphoglycerol til specifikke glutaminsyrerester på EF-1 alfa" . Journal of Biological Chemistry . 264 (24): 14334–41. doi : 10.1016/S0021-9258 (18) 71682-7 . PMID 2569467 .
- Ann DK, Wu MM, Huang T, Carlson DM, Wu R (mar 1988). "Retinolreguleret genekspression i humane tracheobronchiale epitelceller. Forbedret ekspression af forlængelsesfaktor EF-1 alfa" . Journal of Biological Chemistry . 263 (8): 3546–9. doi : 10.1016/S0021-9258 (18) 68958-6 . PMID 3346208 .
- Mærker JH, Maassen JA, van Hemert FJ, Amons R, Möller W (februar 1986). "Den primære struktur for alfa-underenheden af human forlængelsesfaktor 1. Strukturelle aspekter af guanin-nukleotid-bindingssteder" . European Journal of Biochemistry / FEBS . 155 (1): 167–71. doi : 10.1111/j.1432-1033.1986.tb09472.x . PMID 3512269 .
eksterne links
- CCR5 - CC motiv kemokinreceptor 5 (gen/pseudogen) - Homo sapiens (human) Information fra NCBI Gendatabase
- Krystalstruktur af CCR5 Chemokine Receptor Et drejeligt, zoombart 3-D billede fra rcsb.org
- Video og tekst fra en PBS -dokumentar om opdagelsen af CCR5
- "Chemokine -receptorer: CCR5" . IUPHAR Database over receptorer og ionkanaler . International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
- HuGENavigator -litteratur om hiv -infektioner og CCR5 fra CDC - (bemærk, forfattere er muligvis ikke ansatte i CDC, og der er ingen offentlig meddelelse på siden, så dette kan ikke antages at være offentligt ejet )
- Schering-Plough indleder fase III-undersøgelser med CCR5-Vicriviroc i behandlingserfarne HIV-patienter .
- HIVcoPred En server til forudsigelse af brug af HIV -coreceptor (CCR5). PLoS ONE 8 (4): e61437
- Human CCR5 -genomplacering og CCR5 -gendetaljeside i UCSC -genombrowseren .
- Oversigt over alle den strukturelle information til rådighed i FBF for UniProt : P51681 (CC-kemokinreceptor type 5) ved PDBe-KB .