Dendritisk celle -Dendritic cell

Dendritisk celle
Dendritisk celle
	Dendritiske celler i huden
	Kunstnerisk gengivelse af overfladen af en menneskelig dendritisk celle, der illustrerer arklignende processer, der foldes tilbage på membranoverfladen. Når de udsættes for HIV , mener nogle forskere, at disse ark fanger vira i nærheden og fokuserer dem til kontaktzoner med T-celler, der er målrettet mod infektion. Disse undersøgelser blev udført ved hjælp af ionafslidning scanning elektronmikroskopi , en ny teknologi, som NIH har udviklet og anvendt til 3D cellulær billeddannelse. Kilde: Sriram Subramaniam, National Cancer Institute (NCI) og Donny Bliss, National Library of Medicine (NLM).
detaljer
System	Immunsystem
Identifikatorer
latin	cellula dendritiformis
MeSH	D003713
TH	H1.00.01.0.00038
FMA	83036
	Anatomisk terminologi [ rediger på Wikidata ]

Dendritiske celler ( DC'er ) er antigenpræsenterende celler (også kendt som accessoriske celler ) i pattedyrets immunsystem . Deres hovedfunktion er at behandle antigenmateriale og præsentere det på celleoverfladen til immunsystemets T-celler . De fungerer som budbringere mellem det medfødte og det adaptive immunsystem .

Dendritiske celler er til stede i de væv, der er i kontakt med det ydre miljø, såsom huden (hvor der er en specialiseret dendritisk celletype kaldet Langerhans-cellen ) og den indre slimhinde i næse , lunger , mave og tarme . De kan også findes i en umoden tilstand i blodet . Når de er aktiveret, migrerer de til lymfeknuderne, hvor de interagerer med T-celler og B-celler for at initiere og forme det adaptive immunrespons. På visse udviklingsstadier vokser de forgrenede fremspring, de dendritter , der giver cellen dens navn (δένδρον eller déndron er græsk for 'træ'). Selvom de ligner hinanden i udseende, er disse strukturer, der adskiller sig fra neuronernes dendritter . Umodne dendritiske celler kaldes også tilslørede celler , da de har store cytoplasmatiske 'slør' i stedet for dendritter.

Historie

Dendritiske celler blev først beskrevet af Paul Langerhans (deraf Langerhans-celler ) i slutningen af det nittende århundrede. Udtrykket dendritiske celler blev opfundet i 1973 af Ralph M. Steinman og Zanvil A. Cohn . For at opdage dendritiske cellers centrale rolle i det adaptive immunrespons blev Steinman tildelt Albert Lasker-prisen for grundlæggende medicinsk forskning i 2007 og Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 2011.

Typer

Morfologien af dendritiske celler resulterer i et meget stort overflade-til-volumen-forhold. Det vil sige, at den dendritiske celle har et meget stort overfladeareal sammenlignet med det samlede cellevolumen.

In vivo - primat

Den mest almindelige opdeling af dendritiske celler er " myeloid " vs. " plasmacytoid dendritisk celle " (lymfoid):

Navn	Beskrivelse	Sekretion	Toll-lignende receptorer
Konventionel dendritisk celle (tidligere kaldet myeloid dendritisk celle) (cDC eller mDC)	Mest ligner monocytter . mDC består af mindst to undergrupper: (1) den mere almindelige mDC-1, som er en væsentlig stimulator af T-celler (2) den ekstremt sjældne mDC-2, som kan have en funktion til at bekæmpe sårinfektion	Interleukin 12 (IL-12), Interleukin 6 (IL-6), TNF, kemokiner	TLR 2 , TLR 4
Plasmacytoid dendritisk celle (pDC)	Ligner plasmaceller , men har visse egenskaber, der ligner myeloide dendritiske celler.	Kan producere store mængder interferon-α og blev tidligere kaldt interferon-producerende celler .	TLR 7 , TLR 9

Markørerne BDCA-2 , BDCA-3 og BDCA-4 kan bruges til at skelne mellem typerne.

Histologisk sammenligning af celletyper i et germinal center , inklusive follikulære dendritiske celler, H&E-farvning:
- Centrocytter er små til mellemstore med vinklede, aflange, spaltede eller snoede kerner.
- Centroblaster er større celler, der indeholder vesikulære kerner med en til tre basofile nukleoler, der støder op til kernemembranen.
- Follikulære dendritiske celler har runde kerner, centralt placerede nukleoler, intetsigende og spredt kromatin og udfladning af tilstødende nuklear membran.

Lymfoide og myeloide DC'er udvikler sig fra henholdsvis lymfoide og myeloide prækursorer og er således af hæmatopoietisk oprindelse. I modsætning hertil er follikulære dendritiske celler (FDC) sandsynligvis af mesenkymal snarere end hæmatopoietisk oprindelse og udtrykker ikke MHC klasse II , men er således navngivet, fordi de er placeret i lymfoide follikler og har lange "dendritiske" processer.

I blod

Blodets DC'er identificeres og opregnes typisk i flowcytometri . Tre typer DC'er er blevet defineret i humant blod: CD1c+ myeloid DC'erne, CD141 + myeloid DC'erne og CD303 + plasmacytoid DC'erne. Dette repræsenterer nomenklaturen foreslået af nomenklaturkomitéen for International Union of Immunological Societies . Dendritiske celler, der cirkulerer i blodet, har ikke alle de typiske træk som deres modstykker i væv, dvs. de er mindre modne og har ingen dendritter. Alligevel kan de udføre komplekse funktioner, herunder kemokinproduktion (i CD1c+ myeloid DC'er), krydspræsentation (i CD141+ myeloid DC'er) og IFNalpha-produktion (i CD303+ plasmacytoid DC'er).

In vitro

I nogle henseender udviser dendritiske celler dyrket in vitro ikke den samme adfærd eller evne som dendritiske celler isoleret ex vivo . Ikke desto mindre bruges de ofte til forskning, da de stadig er meget lettere tilgængelige end ægte DC'er.

Mo-DC eller MDDC refererer til celler, der er modnet fra monocytter .
HP-DC refererer til celler afledt af hæmatopoietiske progenitorceller .

Livscyklus

Dannelse af umodne celler og deres modning

Dendritiske celler er afledt af hæmatopoietiske knoglemarvs-progenitorceller. Disse progenitorceller omdannes oprindeligt til umodne dendritiske celler. Disse celler er karakteriseret ved høj endocytisk aktivitet og lavt T-celleaktiveringspotentiale. Umodne dendritiske celler prøver konstant det omgivende miljø for patogener såsom vira og bakterier . Dette gøres gennem mønstergenkendelsesreceptorer (PRR'er), såsom de toll-lignende receptorer (TLR'er). TLR'er genkender specifikke kemiske signaturer fundet på undergrupper af patogener. Umodne dendritiske celler kan også fagocytere små mængder membran fra levende egne celler i en proces, der kaldes nibbling. Når de først er kommet i kontakt med et præsentabelt antigen, bliver de aktiveret til modne dendritiske celler og begynder at migrere til en lymfeknude . Umodne dendritiske celler fagocyterer patogener og nedbryder deres proteiner i små stykker og præsenterer efter modning disse fragmenter på deres celleoverflade ved hjælp af MHC - molekyler. Samtidig opregulerer de celleoverfladereceptorer, der fungerer som co-receptorer i T-celleaktivering, såsom CD80 (B7.1), CD86 (B7.2) og CD40 , hvilket i høj grad forbedrer deres evne til at aktivere T-celler. De opregulerer også CCR7 , en kemotaktisk receptor, der får den dendritiske celle til at rejse gennem blodstrømmen til milten eller gennem lymfesystemet til en lymfeknude . Her fungerer de som antigen-præsenterende celler : de aktiverer hjælper-T-celler og dræber-T-celler såvel som B-celler ved at præsentere dem for antigener afledt af patogenet sammen med ikke-antigen-specifikke co-stimulerende signaler. Dendritiske celler kan også inducere T-celletolerance (ikke-responsivitet). Visse C-type lectinreceptorer (CLR'er) på overfladen af dendritiske celler, nogle fungerer som PRR'er, hjælper med at instruere dendritiske celler om, hvornår det er passende at inducere immuntolerance frem for lymfocytaktivering.

Hver hjælper-T-celle er specifik for et bestemt antigen. Kun professionelle antigen-præsenterende celler (APC'er: makrofager, B-lymfocytter og dendritiske celler) er i stand til at aktivere en hvilende hjælper-T-celle, når det matchende antigen præsenteres. I ikke-lymfoide organer kan makrofager og B-celler imidlertid kun aktivere hukommelses-T-celler, hvorimod dendritiske celler kan aktivere både hukommelses- og naive T-celler og er de mest potente af alle de antigen-præsenterende celler. I lymfeknuder og sekundære lymfoide organer kan alle tre APC'er aktivere naive T-celler. Mens modne dendritiske celler er i stand til at aktivere antigenspecifikke naive CD8 ⁺ T-celler, kræver dannelsen af CD8 ⁺ -hukommelses-T-celler interaktion af dendritiske celler med CD4 ⁺ -hjælper-T-celler . Denne hjælp fra CD4 ⁺ T-celler aktiverer desuden de modnede dendritiske celler og giver dem licens til effektivt at inducere CD8 ⁺ -hukommelses-T-celler, som også kan udvides en anden gang. For denne aktivering af CD8+ synes samtidig interaktion af alle tre celletyper, nemlig CD4 ⁺ T-hjælperceller, CD8 ⁺ T-celler og dendritiske celler, at være nødvendig.

Som nævnt ovenfor stammer mDC sandsynligvis fra monocytter , hvide blodlegemer, som cirkulerer i kroppen og, afhængigt af det rigtige signal, kan blive til enten dendritiske celler eller makrofager . Monocytterne er igen dannet af stamceller i knoglemarven . Monocyt-afledte dendritiske celler kan genereres in vitro fra perifere blodmononukleære celler (PBMC'er). Udpladning af PBMC'er i en vævskulturkolbe tillader vedhæftning af monocytter. Behandling af disse monocytter med interleukin 4 (IL-4) og granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF) fører til differentiering til umodne dendritiske celler (iDC'er) på omkring en uge. Efterfølgende behandling med tumornekrosefaktor (TNF) differentierer iDC'erne yderligere til modne dendritiske celler. Monocytter kan induceres til at differentiere til dendritiske celler af et selv-peptid Ep1.B afledt af apolipoprotein E. Disse er primært tolerogene plasmacytoide dendritiske celler .

Levetid

Hos mus er det blevet anslået, at dendritiske celler genopfyldes fra blodet med en hastighed på 4000 celler i timen og gennemgår et begrænset antal delinger under deres ophold i milten over 10 til 14 dage.

Forskningsmæssige udfordringer

Den nøjagtige tilblivelse og udvikling af de forskellige typer og undergrupper af dendritiske celler og deres indbyrdes sammenhæng er kun marginalt forstået i øjeblikket, da dendritiske celler er så sjældne og svære at isolere, at de først i de senere år er blevet genstand for fokuseret forskning. Distinkte overfladeantigener, der karakteriserer dendritiske celler, er først blevet kendt fra 2000 og frem; før det skulle forskerne arbejde med en 'cocktail' af flere antigener, som, brugt i kombination, resulterer i isolering af celler med egenskaber, der er unikke for DC'er.

Cytokiner

De dendritiske celler er konstant i kommunikation med andre celler i kroppen. Denne kommunikation kan tage form af direkte celle-celle-kontakt baseret på interaktionen af celle-overfladeproteiner. Et eksempel på dette omfatter interaktionen af membranproteinerne i B7 -familien af dendritiske celler med CD28 til stede på lymfocytten . Imidlertid kan celle-celle-interaktionen også foregå på afstand via cytokiner .

Stimulering af dendritiske celler in vivo med mikrobielle ekstrakter forårsager for eksempel, at de dendritiske celler hurtigt begynder at producere IL-12 . IL-12 er et signal, der hjælper med at sende naive CD4 T-celler mod en Th1 - fænotype. Den ultimative konsekvens er priming og aktivering af immunsystemet til angreb mod de antigener, som den dendritiske celle præsenterer på sin overflade. Der er dog forskelle i de producerede cytokiner afhængigt af typen af dendritisk celle. Plasmacytoide DC har evnen til at producere enorme mængder type-1 IFN'er , som rekrutterer flere aktiverede makrofager for at tillade fagocytose.

Sygdom

Blastisk plasmacytoid dendritisk celle neoplasma

Blastisk plasmacytoid dendritisk celle neoplasma er en sjælden type myeloid cancer, hvor ondartede pDC'er infiltrerer huden, knoglemarven, centralnervesystemet og andre væv. Sygdommen viser sig typisk med hudlæsioner (f.eks. knuder, tumorer, papler , blå mærker-lignende pletter og/eller sår), som oftest opstår på hovedet, ansigtet og overkroppen. Denne præsentation kan ledsages af cPC-infiltrationer i andet væv for at resultere i hævede lymfeknuder , forstørret lever, forstørret milt, symptomer på dysfunktion af centralnervesystemet og lignende abnormiteter i bryster, øjne, nyrer, lunger, mave-tarmkanalen, knogler, bihuler, ører og/eller testikler. Sygdommen kan også vise sig som en pDC- leukæmi , dvs. øgede niveauer af malignt pDC i blod (dvs. >2% af kerneholdige celler) og knoglemarv og tegn (dvs. cytopenier ) for knoglemarvssvigt . Blastisk plasmacytoid dendritisk celle-neoplasma har en høj grad af tilbagefald efter indledende behandlinger med forskellige kemoterapi - regimer. Som følge heraf har sygdommen en dårlig overordnet prognose, og nyere kemoterapeutiske og nye ikke-kemoterapeutiske lægemiddelregimer for at forbedre situationen er under undersøgelse.

Virusinfektion

HIV , som forårsager AIDS , kan binde sig til dendritiske celler via forskellige receptorer udtrykt på cellen. Det bedst undersøgte eksempel er DC-SIGN (normalt på MDC undergruppe 1, men også på andre undergrupper under visse betingelser; da ikke alle dendritiske celleundergrupper udtrykker DC-SIGN, er dens nøjagtige rolle i seksuel HIV-1-overførsel ikke klar). Når den dendritiske celle optager HIV og derefter rejser til lymfeknuden, kan virussen overføres til hjælper CD4+ T-celler, hvilket bidrager til den udviklende infektion. Denne infektion af dendritiske celler med HIV forklarer en mekanisme, hvorved virussen kunne fortsætte efter langvarig HAART .

Mange andre vira, såsom SARS -virussen, ser ud til at bruge DC-SIGN til at 'blaffe' til dens målceller. Imidlertid er det meste arbejde med virusbinding til DC-SIGN-udtrykkende celler blevet udført ved hjælp af in vitro-afledte celler såsom moDC'er. Den fysiologiske rolle af DC-SIGN in vivo er sværere at fastslå.

Kræft

Dendritiske celler er sædvanligvis ikke rigelige på tumorsteder, men øgede tætheder af populationer af dendritiske celler er blevet forbundet med et bedre klinisk resultat, hvilket tyder på, at disse celler kan deltage i at kontrollere cancerprogression. Lungekræft har vist sig at omfatte fire forskellige undergrupper af dendritiske celler: tre klassiske undergrupper af dendritiske celler og en undergruppe af plasmacytoide dendritiske celler. I det mindste nogle af disse undergrupper af dendritiske celler kan aktivere CD4+-hjælper-T-celler og CD8+-cytotoksiske T-celler , som er immunceller, der også kan undertrykke tumorvækst . I eksperimentelle modeller har dendritiske celler også vist sig at bidrage til succesen med cancerimmunterapier, for eksempel med immuncheckpoint-blokkeren anti-PD-1.

Autoimmunitet

Ændret funktion af dendritiske celler er også kendt for at spille en stor eller endda nøglerolle i allergi og autoimmune sygdomme som lupus erythematosus og inflammatoriske tarmsygdomme ( Crohns sygdom og colitis ulcerosa ).

Andre dyr

Ovenstående gælder for mennesker. I andre organismer kan dendritiske cellers funktion afvige lidt. Imidlertid er dendritiske cellers hovedfunktion, som den er kendt til dato, altid at fungere som en immun vagtpost. De undersøger kroppen og indsamler information, der er relevant for immunsystemet, og de er derefter i stand til at instruere og dirigere de adaptive arme til at reagere på udfordringer.

Derudover er en umiddelbar forløber for myeloid og lymfoid dendritiske celler i milten blevet identificeret. Denne precursor, kaldet præ-DC, mangler MHC klasse II overfladeekspression og er forskellig fra monocytter, som primært giver anledning til DC'er i ikke-lymfoide væv.

Dendritiske celler er også blevet fundet i skildpadder.

Dendritiske celler er fundet i regnbueørred ( Oncorhynchus mykiss ) og zebrafisk ( Danio rerio ), men deres rolle er stadig ikke fuldt ud forstået

Medier

En dendritisk celle
En velopløst dendritisk celle trækker et konidium gennem en afstand på op til 9 μm. Konidium fagocyteres dog ikke af cellen. Observationen blev foretaget over 3 timer med en frame hver 30 s.
En enkelt dendritisk celle kan ses her effektivt optage mindst fire konidier i sin nærhed.