Checkpoint-hæmmer-induceret colitis - Checkpoint inhibitor induced colitis
| Checkpoint-hæmmer-induceret colitis | |
|---|---|
| Specialitet | Gastroenterologi |
| Symptomer | Diarré, mavesmerter, rektal blødning |
| Komplikationer | Perforering , giftig megacolon |
| Sædvanlig debut | ~ 6-7 uger efter start af kontrolpunkthæmmer |
| Årsager | Kræft immunterapi behandling |
| Risikofaktorer | Kaukasisk, NSAID-anvendelse, anti-CTLA4-behandling, melanom, historie med tidligere kontrolpunkthæmmer-induceret colitis, Faecalibacterium i fækal mikrobiota |
| Diagnostisk metode | Koloskopi , afføringstest for infektion |
| Differential diagnose | Infektiøs colitis, gastrointestinale metastaser (sjælden) |
| Forebyggelse | Ingen |
| Behandling | Kortikosteroider , infliximab , vedolizumab |
| Prognose | Forbundet med forbedret samlet overlevelse |
| Frekvens | 0,7 - 1,6% (anti-PD1) 5,7 - 9,1% (anti-CTLA-4) 13,6% (kombinationsbehandling) |
Checkpoint-hæmmer-induceret colitis er en inflammatorisk tilstand, der påvirker tyktarmen ( colitis ), som er forårsaget af kræftimmunterapi ( checkpoint-hæmmerterapi ). Symptomer består typisk af diarré , mavesmerter og rektal blødning . Mindre almindeligt kan kvalme og opkast forekomme, hvilket kan antyde tilstedeværelsen af gastroenteritis . Sværhedsgraden af diarré og colitis klassificeres ud fra hyppigheden af henholdsvis afføring og symptomer på colitis.
Guldstandarden til diagnosticering af checkpoint-hæmmer-induceret colitis er koloskopi med evaluering af terminal ileum . I de fleste tilfælde er en fleksibel sigmoidoskopi imidlertid tilstrækkelig. Infektion bør udelukkes med afføringsundersøgelser, herunder Clostridioides difficile , bakteriekultur, æg og parasitter. Symptomer på øvre mavesmerter, kvalme eller opkastning berettiger evaluering med øvre endoskopi .
Behandling af immunkontrolhæmmer colitis er baseret på sværhedsgraden som defineret af graden af diarré og colitis. Mildt tilfælde ved håndtering med midlertidig afbrydelse af terapi med immunkontrolhæmmer, diætmodifikation (lav restkoncentration) og / eller loperamid . Mere alvorlige tilfælde kræver immunsuppression med kortikosteroidbehandling . Hvis steroider er ineffektive, kan infliximab overvejes. Hvis colitis ikke forbedres med infliximab, kan vedolizumab være effektiv.
Epidemiologi
Forekomsten af checkpoint-hæmmer-induceret colitis varierer afhængigt af immunterapi-regimet. Incidensen er 0,7 - 1,6% for antiprogrammerede celledødsprotein 1 (PD1) -midler, 5,7 - 9,1% for anti- cytotoksisk T-lymfocytassocieret protein 4 (CTLA-4) og ca. 13,6% til kombinationsbehandling. Risikoen forbundet med ipilimumab er dosisafhængig , således at højere doser er forbundet med højere colitisrater. Imidlertid er andre stoffer ( nivolumab og pembrolizumab ) ikke forbundet med en dosisafhængig virkning på risikoen for immunmedieret colitis.
Risikofaktorer for immunmedieret colitis inkluderer kaukasisk race , behandling med et anti-CTLA4-baseret regime, melanom som cancertype, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) og en tidligere historie med kontrolpunktshæmmerinduceret colitis.
Patofysiologi
Immunkontrolpunkter er vigtige for den normale udvikling af T-regulerende celler (Tregs) i tarmen. Mus med fjernet CTLA-4-gen (f.eks. CTLA-4-knockout) udvikler svær autoimmun sygdom med diffus infiltration af T-celler i flere organer og dødelig enterocolitis.
Immunkontrolhæmmer colitis er typisk karakteriseret ved enten diffus slimhindebetændelse eller fokal aktiv colitis med ujævn kryptabcesser. Almindelige fund af akut colitis inkluderer: intraepiteliale neutrofile infiltrater, kryptabcesser og øgede apoptotiske celler i krypter. Imidlertid varierer det histologiske udseende, og der ses i nogle tilfælde tegn på kronisk inflammation, herunder intraepiteliale lymfocytter eller basale lymfocytter og kryptarkitekturforvrængning. Histologisk betændelse kan forekomme så tidligt som 1-2 uger efter behandling med immunkontrolhæmmer længe inden symptomernes begyndelse.
Anti-PD-1-induceret colitis kan føre til mere CD8 + T-celleinflammation, hvorimod Anti-CTLA4-induceret colitis kan involvere mere CD4 + T-celleinfiltration og højere slimhindeniveauer af det inflammatoriske molekyle TNF alfa .
Blandt mennesker behandlet med immunkontrolhæmmere har personer med Faecalibacterium- slægten og andre Firmicutes, der er til stede i colonfloraen, længere progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse. Derudover er en højere grad af kontrolpunktsinhibitorinduceret colitis forbundet med tilstedeværelsen af Faecalibacterium i fækal mikrobiota.
tegn og symptomer
Det mest almindelige symptom er diarré, som forekommer i 92 procent af tilfældene efterfulgt af mavesmerter (82%) og rektal blødning (64%). Omkring 46% af tilfældene inkluderer feber og 36% involverer kvalme og opkastning. Mindre ofte kan kvalme og opkast være til stede. Vægttab er rapporteret. Begyndelsen af diarré forekommer normalt ca. 6-7 uger efter påbegyndelse af immun checkpoint-hæmmerterapi.
Gradering af colitis og diarré
Omfanget af diarré klassificeres baseret på sværhedsgrad fra 1 til 5. Grad 1 diarré defineres ved en stigning i antallet af afføring under fire pr. Dag (sammenlignet med baseline). Grad 2 diarré er defineret ved en stigning på 4-6 afføring pr. Dag. Grad 3 diarré er defineret af en stigning med 7 eller flere afføring pr. Dag. Grad 4 diarré indebærer livstruende konsekvenser, såsom chok, mens grad 5 resulterer i døden.
Omfanget af colitis klassificeres også baseret på sværhedsgrad fra 1 til 5. Grad 1 colitis resulterer ikke i nogen symptomer, mens grad 2 colitis fører til mavesmerter, slim og blod i afføringen. Grad 3 colitis defineres af svær smerte, peritoneale tegn og ileus . Grad 4 colitis defineres af livstruende konsekvenser, herunder perforering, iskæmi, nekrose, blødning eller toksisk megacolon. Grad 5 colitis resulterer i døden.
Diagnose
Koloskopi med evaluering af terminal ileum er guldstandarden i diagnosen af checkpoint-hæmmer-induceret colitis. I de fleste tilfælde er en begrænset evaluering af det distale tyktarm med fleksibel sigmoidoskopi imidlertid tilstrækkelig. Endoskopiske fund kan omfatte tab af vaskulært mønster, erytem, ødem, erosioner, sår, ekssudater, granularitet og blødning. Biopsier bør tages, selv i endoskopiske fund er normale, da betændelse muligvis ikke er umiddelbart synlig og kun kan ses på histologi ( mikroskopisk colitis ).
Symptomer på kvalme, opkastning og epigastriske smerter kan tyde på involvering af den øvre mave-tarmkanal. Hvis det er til stede, er evaluering med øvre endoskopi berettiget.
Der er ingen afføringstest eller blodprøver, der er specifikke for kontrolpunktshæmmer-induceret colitis. Diagnostisk evaluering bør dog omfatte udelukkelse af infektiøse årsager til diarré og colitis. Afføringsundersøgelser bør omfatte: Clostridioides difficile toksin , bakteriekultur, æg og parasitter. Test for CMV-infektion bør overvejes. Fækalt calprotectin kan være nyttigt og er meget følsomt og specifikt for betændelse i tarmene. Forhøjelser i fækalt calprotectin korrelerer med omfanget af tarmbetændelse.
Computertomografi (CT) -billeddannelse kan vise tegn på colitis, selvom følsomheden er relativt lav (50%). Fri luft i peritoneum indikerer tarmperforering. Abdominal billeddannelse kan være nødvendigt for at udelukke giftig megacolon eller perforering.
Selvom det er sjældent, bør gastrointestinale metastaser (sjældne) betragtes som en årsag til symptomer.
Behandling
Behandlingen varierer afhængigt af sygdommens sværhedsgrad. Ved mild sygdom kan understøttende pleje være tilstrækkelig, herunder loperamid og en lav restkoncentration eller kedelig diæt. Ved mere alvorlig sygdom bør immunkontrolhæmmeren seponeres. Kortikosteroidbehandling bruges til at mindske inflammation i en dosis på ca. prednison 1-2 mg pr. Kg kropsvægt pr. Dag. I tilfælde, der ikke reagerer på kortikosteroidbehandling, kan infliximab anvendes. I tilfælde, der ikke reagerer på infliximab, eller hvor infliximab er kontraindiceret, kan vedolizumab anvendes. Samlet set er responsraterne fra behandling 59% for kortikosteroider, 81% for infliximab og 85% for vedolizumab.
Kirurgi med resektion af tyktarmen ( kolektomi ) er nødvendig i nogle tilfælde, især hvis der opstår alvorlige komplikationer, såsom perforering eller toksisk megacolon.
Fækalt calprotectin, en afføringstest og markør for betændelse, kan bruges til at følge forbedring af colitis.
Komplikationer
Højgradig colitis kan føre til alvorlige komplikationer, herunder perforering, giftig megacolon og død. Blødning kan forekomme på grund af colitis. Behandling med kortikosteroider kan føre til infektiøse komplikationer, herunder: urinvejsinfektioner , C. difficile infektion og lungebetændelse .